Nature总结2021年肿瘤创新治疗的

“深耕科技前沿动态，解读科技背后真相，瞄准科技产品评测”

肿瘤创新疗法及其药物的研发向来十分火爆，年美国食品药品管理局(FDA)今年已经批准了十几种癌症新药，又有成百的药物进入临床试验。

KRAS王国的钥匙

随着5月份FDA加速批准安进公司的sotorasib用于KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)，KRAS原癌基因的不可成药性也正式被攻克！

自20世纪80年代KRAS首次报道与癌症相关以来，其致癌作用的证据不断积累：激活KRAS突变是人类癌症中最常见的致癌改变，通常与不良疾病预后相关。然而，由于这种GTP酶相对平滑的三维结构——除了一个GTP结合口袋紧紧地结合其底物，KRAS成药变成了难题。

年，随着蛋白质KRASG12C变体上药物口袋的发现，多款KRAS靶点抑制剂开始研发，包括安进/百济神州的AMG、MiratiTherapeuticsInc.研发的MRTX、勃林格殷格翰公司研发的BI等，在研适应症包括结直肠癌、NSCLC、胰腺癌、晚期实体瘤等多种肿瘤。

安进公司的Sotorasib是第一个获批上市的药物，其基于一项单臂、开放标签、i/ii期试验获得FDA批准，该试验纳入了携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。在例既往至少一种全身性治疗期间或治疗后疾病进展的患者中，Sotorasib的总缓解率为36%。中位缓解持续时间为10个月。

该药物尚未在其他癌症环境中实现更高的希望，但试验正在进行中。安进正在多种联合治疗方案中测试Sotorasib，以寻求合适的药物组合。

CAR-T细胞对BCMA的影响王国的钥匙

百时美施贵宝和蓝鸟生物的idecabtagenevicleucel在3月份获得了多发性骨髓瘤的批准，这是针对BCMA靶向嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的重要里程碑。

BCMA于年首次被发现，并因其与B细胞成熟的联系而得名。但人们逐渐清楚它在多发性骨髓瘤细胞上过表达，而不是整体B细胞健康所必需的。第一代BCMA靶向抗体由于疗效不足而停止研发。

使用idecabtagenevicleucel，对患者收获的T细胞进行离体修饰，以串联表达连接至CD8α铰链和CD(4-1BB)和CD3-ζ的T细胞质信号传导结构域的抗BCMA单链可变片段。这些细胞被重新输注到患者体内，寻找并破坏表达BCMA的细胞。

FDA的批准依赖于一项在例多发性骨髓瘤经治患者中开展的单臂ii期试验。总缓解率为72%，完全缓解率为28%，总体中位缓解持续时间为11个月。

CAR-T疗法也逐渐变得火热，FDA于年批准葛兰素史克的BCMA靶向抗体-药物偶联物belantamabmafodotin。强生和传奇生物科技的CAR-Tciltacabtageneautoleucel正在接受FDA审查，数十种其他BCMA靶向细胞疗法、双特异性和抗体-药物偶联物正在开发中。

美国监管机构已经批准了另外4种CAR-T疗法，均针对CD19治疗血液系统癌症。超过种细胞疗法正在近项试验中进行测试。CD19、BCMA和CD22是血液系统肿瘤最为流行的靶点。

HIF-2α抑制剂开辟新途径

今年7月FDA批准默沙东公司的belzutifan为与vonHippel–Lindau(VHL)疾病相关的癌症提供了首个治疗方法，VHL是一种罕见的遗传病，其特征是多器官中血管化良好的囊肿和肿瘤。

HIF-2α是VHL疾病和一些癌症中致癌血管生成的驱动因子，但作为转录因子成药困难。年，研究人员发现了一个变构口袋，为其成药提供关键证据。

FDA基于一项在61例VHL相关肾细胞癌(RCC)患者中进行的开放性2期试验批准了belzutifan。其中，49%的患者达到部分或完全缓解。

MerckCo.正在适应症中测试抗血管生成药物，包括RCC、副神经节瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。

Arrowhead制药公司正在进行ARO-HIF2（一种阻断HIF-2α产生的RNA干扰药物）1期试验，Arcus公司将于年启动其小分子AB的1期试验。

加速审批是否超速？

FDA的加速审批途径在2期临床数据支持下开辟了一条绿色药物专线。年4月，FDA呼吁肿瘤药物咨询委员会(ODAC)讨论6个这样的案例，针对3个PD-1/PD-L1阻断剂。在3天内，小组成员讨论了这些项目以及如何处理这些项目，投票支持6个悬而未决的批准中的4个。

FDA官员强调，3期试验失败并不一定意味着一种药物无效。试验设计可能使阴性结果的解释变得复杂。但2期试验和验证性试验之间的不匹配仍然存在问题。尽管一些肿瘤学家希望监管机构将质疑的益处扩展到潜在的变革性候选药物，但另一些肿瘤学家敦促他们坚持临床试验设计和可靠统计分析的基本原理。

在会议结束后的几个月内，FDA将讨论中的一项暂停加速审批转为完全审批。药物申办方已自愿撤回其中4项。年10月，Oncopeptides公司在ODAC即将讨论之前几天将其烷化剂美法仑氟非那胺撤市，此前该药已于年2月加速批准。

当前，加速审批这一政策仍然处于探索阶段。

TGF-β抑制剂深陷泥潭

默克的双靶点广谱抗癌药M(Bintrafuspalfa)是TGF-β管线中最先进的抗癌候选药物——在多项试验中步履维艰。

TGF-β是一种具有背景依赖性活性的分泌性细胞因子。在健康细胞中，它的信号可以抑制增殖。但随着癌症的进展，它们可以抑制细胞因子进而抑制适应性和先天免疫。

第一项关键性试验测试了bintrafuspα作为一线NSCLC治疗与pembrolizumab的比较，最终以失败告终。

随后，bintrafuspα联合gemcitabine和顺铂，用于一线治疗局部晚期或转移性胆道癌（BTC）患者，不太可能达到总体生存期（OS）的主要终点后，默克表示将停止该疗法的2期INTR

其他抗TGF-β靶向候选药物也在临床中。9月，诺华开始了其基于抗体的TGF-β陷阱NIS在胰腺癌中的3期试验。赛诺菲的抗体SAR-正处于1期阶段，百时美施贵宝公司于年收购Forbius公司的陷阱融合蛋白AVID。

激动剂抗体失效

年，激活T细胞共刺激受体的激动剂抗体，葛兰素史克的feladilimab也出现了关键的失败。

年葛兰素史克的ICOS靶向feladilimab成为首个进入关键试验的激动剂抗体。今年4月，该公司停止了头颈部鳞状细胞癌的联合试验。今年7月，它宣布了一个feladilimab方案在NSCLC的2期试验中也失败了。葛兰素史克仍在1期多发性骨髓瘤试验中测试feladilimab加belantamabmafodotin，但这种激动剂抗体的前景黯淡。

在其他候选药物中，Jounce的ICOS激动剂vopratelimab仍处于NSCLC和其他癌症的2期研究阶段。赛诺菲有两种三特异性激动剂抗体，1期靶向CD28xCD3xCD38和CD28xCD3xHER2，再生元有3个1期双特异性，靶向CD28xMUC-16、CD28xEGFR和CD28xPSMA。各种OX40-、4-1BB-和GITR-激动剂抗体正在开发中。

参考文献：

Mullard,A.Cancerdrugapprovalsandsetbacksin.NatCancer2,6–7().