神经支持胰腺癌代谢

Nervesontr[ac]ktosupportpancreaticcancermetabolism神经支持胰腺癌代谢

神经-肿瘤相互作用通过直接作用于癌细胞和微环境来调节胰腺癌的生长。新的证据表明，神经通过将氨基酸运输到营养不良的微环境，为肿瘤提供代谢支持。

许多研究表明，神经系统在多种癌症的发生和发展中起着重要作用，尤其是胰腺导管腺癌（PDAC）。在许多方面与肿瘤对血管生长和血管生成的影响相似，胰腺癌和其他癌症调节神经微环境，促进轴突纤维向肿瘤生长，并随着时间的推移导致肿瘤内神经密度和大小增加。虽然早期的研究主要集中在神经周围浸润的发现上，伴随着癌症对神经干的侵袭，从而提供了一个额外的扩散途径，但最近的报道指出，通过神经信号直接调节肿瘤的生长。因此，胰腺肿瘤与周围神经之间存在明显的串扰，导致神经微环境的重塑，从而更有利于肿瘤的生长。

许多实验室的研究表明，交感神经和感觉神经系统促进胰腺癌的生长，而副交感神经系统似乎抑制或抑制胰腺肿瘤的发生发展。此外，这些研究清楚地证明了特定神经递质在这种调节中的重要作用；例如，肾上腺素/去甲肾上腺素和P物质分别通过β-2肾上腺素能（Adrb2）和神经亲-1（NK-1）受体促进生长，乙酰胆碱通过毒蕈碱-1（Chrm1）受体抑制生长。

神经（和胶质细胞）除了简单释放神经递质外，还有许多功能。在最近发表在《细胞》杂志上的一篇文章中，Banh等人观察到，周围神经通过提供条件必需氨基酸L-丝氨酸来支持PDAC的生长和存活。越来越多的证据表明，PDAC肿瘤需要多种适应策略才能在缺乏营养、促结缔组织增生的肿瘤微环境中生存。丝氨酸是许多合成和代谢途径所必需的，并且可以通过丝氨酸生物合成途径（SBP）在小鼠PDAC细胞中生成，但是在多达40%的人类PDAC细胞中缺乏这种合成能力。作者证明，由感觉和交感神经元组成的DRG细胞轴突可以将丝氨酸释放到缺乏营养的环境中，从而支持缺乏SBP酶且依赖外源丝氨酸生长的人PDAC细胞系的生长。有趣的是，丝氨酸对mRNA翻译非常重要。在缺乏丝氨酸的情况下，人们观察到核糖体失速的比率很高，这发生在六个丝氨酸密码子中的两个（TCC和TCT）。因此，在丝氨酸缺乏的情况下，基因表达被选择性地改变，从含有TCC和TCT的基因转移。作者发现，丝氨酸缺乏时，神经生长因子（NGF）的翻译和分泌增强，并伴有神经浸润增强。此外，作者还发现人类SBP缺陷型肿瘤表达更高水平的NGF，并有更高的神经支配。

NGF曾与胰腺癌有关。Renz和他的同事证明肾上腺素能信号不仅促进Kras突变的胰腺癌细胞的生长，而且与Kras信号结合导致这些癌细胞显著上调NGF和脑源性神经营养因子（BDNF）。癌细胞分泌NGF通过自分泌作用诱导神经纤维的生长，并通过其在轴突引导中的作用，吸引更多的交感神经纤维进入肿瘤。NGF的作用是通过其受体TRK1介导的，确定了治疗胰腺癌的两种不同策略：Adrb2阻断和TRK1抑制。Adrb2的拮抗作用和NGF的耗竭在PDAC小鼠模型中已显示出有效性。Banh等人现在表明，FDA批准的NGF/TRK抑制剂LOXO-对TRK的抑制可以减少原位模型中的神经支配和PDAC肿瘤负担。

因此，来自Kimmelman实验室的这项研究极大地扩展了我们对神经-癌症串扰的理解，现在已经涵盖了神经在肿瘤细胞代谢支持中的作用。考虑到它们能长距离地跨越中等距离，神经似乎能够将丝氨酸和甘氨酸等重要物质从营养丰富的地区输送到营养不良的地区。这一发现加强了神经在肿瘤组织生长中的重要性，并鼓励进一步致力于以这些相互作用为治疗靶点。确定此类调节肿瘤神经活动的靶点导致了针对自主神经系统的早期试验的开始，包括毒蕈碱激动剂（NCT）和β受体阻滞剂（NCT、NCT和NCT）。虽然本研究进一步支持在治疗上靶向NGF/TRK相互作用（图1），但需要记住的是，神经生长受许多其他轴突导向通路的控制，这些通路包括引诱和排斥信号，因此可能存在神经调节肿瘤生长的其他机会。

图1在PDAC中调节神经癌串扰的治疗策略。在PDAC治疗中，调节神经癌串扰是一种新兴的治疗策略。NGF以细胞自主和非细胞自主的方式作用，通过直接作用于肿瘤细胞和刺激丝氨酸从神经释放到营养不良的环境来刺激肿瘤生长。NGF/TRK抑制剂可以抑制TRK1的表达，在动物模型中，NGF/TRK抑制剂可以抑制PDAC的生长。NK-1对癌细胞的抑制抑制PDAC异种移植生长和通过CHRM1刺激毒蕈碱信号通过抑制ERK/PI3K信号抑制PDAC动物模型的PDAC生长。

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