原创丨诺奖得主詹姆斯艾利森PNAS发

年1月15日/医麦客eMedClub/--近年来，免疫检查点治疗（ICT）改变了癌症治疗的面貌，但并非所有肿瘤类型都对现有的免疫检查点抑制剂反应良好。例如，尽管黑色素瘤对免疫检查点抑制剂（如抗-CTLA-4和抗-PD-1抗体）表现出显著的临床反应，但临床研究表明，现有的ICT对胰腺癌的临床益处极小，而胰腺癌的治疗选择已经有限。

近日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心领导的研究小组发现，对比PD-1/L1通路，免疫检查点VISTA（V-domainimmunoglobulinsuppressorofTcellactivation）可能是有效治疗胰腺癌患者的相关免疫治疗靶点。

该项研究工作获得PancreaticCancerMoonShot的资助，其拨款来自国家癌症研究所（NCI）和帕克癌症免疫疗法研究所。发表于国际顶尖学术期刊PNAS，共同通讯作者为肿瘤学领域的领军人物PadmaneeSharma及其丈夫，也是年诺贝尔奖生理学或医学奖获得者之一的JamesP.Allison。

PadmaneeSharma和JamesP.Allison于年结婚，同时也是长期研究合作者。在休斯顿的MD安德森癌症中心，两人正试图推动免疫疗法的前沿（图片来源：TheTimes）

Sharma和Allison的研究小组通过比较胰腺癌肿瘤与黑素瘤来解决这个问题，针对后者的PD-1/L1和CTLA-4检查点抑制剂已经显示出极大的成功。

CTLA-4之父

Dr.JimAllison:WhatitmeanstowintheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine

（视频来源：MDAndersonCancerCenter）

说起这位说话带着德州口音，一头细软白发的JamesP.Allison博士，现年已有70岁。年代末，癌症的免疫疗法初见端倪，Allison博士发现通过阻断CTLA-4的信号通路，能够大大增强了T细胞针对肿瘤的攻击力。

该理论基础为后面Ipilimumab（CTLA-4抗体,Yervoy）的研发铺平了道路。于是Yervoy(Ipilimumab)在Allison博士的实验室诞生了，至此，这也是第一个肿瘤免疫治疗药物，继化疗之后肿瘤治疗历史上的最重要突破，JamesAllison博士也被称为CTLA-4抗体Yervoy之父。年，他与TasukuHonjo分享了诺贝尔生理学或医学奖。

CTLA-4的研究为全球开辟了肿瘤治疗的新思路。随后发现，一种叫做PD-1的分子同样有着重要的T细胞调节作用。

CTLA-4、PD-1免疫负调节通路

（图片来源：wikipedia）

通过设计靶向这些分子的抗体，人们在肿瘤的治疗上取得了重大突破。至今，多款抗CTLA-4、抗PD-1、以及抗PD-L1的新型免疫治疗药物已经得到了美国FDA的批准；我国自主研发的抗PD-1单抗——拓益（特瑞利珠单抗注射液,君实生物），以及达伯舒（信迪利单抗注射液,信达生物）也已于近日获批上市。

“癌中之王”：胰腺癌

通常医学上讲的胰腺癌，指的是胰腺导管腺癌(PDAC)。作为常见肿瘤中恶性程度最高的肿瘤，胰腺癌的中位生存期和5年生存率都远远低于其他肿瘤，号称“癌中之王”。

根据近日神刊CA:ACancerJournalforClinicians发布的“年美国癌症统计报告”，自-年，胰腺癌的死亡率呈上升趋势；此外，在过去十年（-年）胰腺癌的发病率也有所上升；5年生存率位列最低（9%）。

手术切除是胰腺癌存活的唯一机会，但事实上，85%的PDAC明确诊断时已不可切除，进展快且预后极差。即使手术切除的患者，1年内约50%-70%会出现复发。进展期胰腺癌患者5年生存率不足1%。种种数据表明，胰腺癌亟待采取新的治疗策略。

胰腺癌（图片来源：MayoClinicNewsNetwork）

尽管ICT在多种肿瘤类型都获得不俗的疗效，例如黑色素瘤、肾癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、结直肠癌、霍奇金淋巴瘤等，但是针对胰腺癌等类型的肿瘤，这些检查点抑制剂的疗效并不显著，而如何提高应答率正是全球科学家和患者都在密切







































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