发现超级肿瘤抑制因子可预防胰腺癌

一项新的研究证实，在发现似乎给予已知的肿瘤抑制基因以突变胰腺癌的突变之后，并不是所有的基因突变都是不好的。

研究人员发现，与没有引起这种基因突变的小鼠相比，在p53基因中具有特异性突变的小鼠显着不太可能发展胰腺肿瘤。

高级作家LauraAttardi博士-加利福尼亚州斯坦福大学医学院的遗传学系及其同事们最近在CancerCell杂志上发表了名为“Ap53Super-tumorSuppressorRevealsaTumorSuppressivep53-Ptpn14-YapAxisinPancreaticCancer”的文章，公布了他们的研究结果。

众所周知，p53基因-也称为肿瘤蛋白p53-保护免受肿瘤发展。该基因位于17号染色体上，编码p53蛋白。

▲P53有益突变体作用示意图（图片来源：参考资料2）

响应细胞强调，p53蛋白触发DNA修复，凋亡或程序性细胞死亡，以及细胞周期停滞，以阻止受破坏的DNA的细胞的生长和复制。这有助于防止肿瘤发展。

长期以来，p53基因一直是肿瘤研究界感兴趣的基因，因为它编码肿瘤抑制蛋白。但是，利用p53治疗癌症一直是挑战。已知p53基因有多个突变，有超过1,个其他基因受p53状态的影响，这增大了寻找抑制肿瘤途径的难度。但是Attardi博士及其同事已经发现可能具有相反作用的突变，使p53基因成为“超级肿瘤抑制因子”。

P53突变“最佳点”

研究人员通过分析各种p53基因突变对胰腺癌易感的小鼠的影响，得出结论。

分析显示一个这样的突变-位于称为TAD2的转录激活结构域-似乎阻止胰腺肿瘤发展。正常p53功能的小鼠的40％发展成胰腺癌，而没有p53-TAD2突变的小鼠发展出这种疾病。

“不是说具有突变版本的p53的小鼠永远不会患癌症，”Attardi博士说，“但是这个实验表明这种特异的突变体在限制肿瘤发展方面是非常有效的。

他们指出，低p53活性可能导致癌症发展，但太多的p53活性可能会干扰胚胎发育。然而，p53-TAD2突变设法达到很好的平衡。

“这个突变体令人难以置信的是它是一个很棒的地方，”阿塔迪博士解释说。“胚胎可以通过发育而没有任何明显的效果，然后成年小鼠显示出显着提高的抗肿瘤生长的能力。

结果可能导致新的癌症治疗

进一步调查后，Attardi博士及其同事发现，p53-TAD2突变引发了一系列阻止肿瘤形成的过程。该突变激活称为Ptpn14的蛋白质，并且这抑制了称为Yap的蛋白质，从而防止细胞变得癌变。

通过对人类癌症基因组数据进行分析，研究人员发现Yap活性随其他p53基因突变的增加而增加，进一步证明Yap蛋白参与癌症发展。

“我认为这种p53-Ptpn14-Yap轴是一个中心机制，”Attardi博士说。“P53影响大量的肿瘤抑制过程，所以如果它影响中枢蛋白质Yap，它也控制了大量的癌症过程，它可以对细胞行为产生广泛的影响。

研究人员认为，他们已经确定了p53基因突变可以增加p53蛋白的肿瘤抑制能力的途径，这种发现可能导致新的癌症治疗。

“很显然，Yap是非常有力的致癌基因，”Attardi博士说。“我们的研究表明，也许重点应该是开发YAP抑制剂，用于p53已经消失的肿瘤-也许在这些癌症中更重要。”

文章来源：药明康德

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