PD1PDL1抗体单药以及联合用药治

今天是年8月25日

农历七月初四

医麦客：为肺癌治疗翻开新篇章

年8月25日/医麦客eMedClub/--现如今，免疫治疗的飞速进展已经彻底改变了我们沿袭多年的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗模式，其中以PD-1/PD-L1代表的检查点抑制剂更是非常重要的新治疗选择。

Keytruda火力全开（图片来源EPVantage）

年5月，默沙东宣布，FDA加速批准Keytruda（pembrolizumab）联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌。而且不需要考虑PD-L1表达水平，Keytruda均可作为一线药物使用，自此，Keytruda在肺癌领域取得压倒性胜利！

而此次批准更是将早前处于二线治疗的肺癌免疫治疗推向了振奋人心的一线，为肺癌治疗翻开了崭新的一页。

针对NSCLC的一线/二线免疫治疗的最新试验进展如何？

哪些患者会从中获益？

潜在的组合疗法有哪些？

一线治疗NSCLC

年10月，FDA批准Keytruda(pembrolizumab)用于一线治疗PD-L1表达水平≥50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。用法为固定剂量mg每3周1次，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或24个月疾病无进展。

KEYNOTE-（图片来源MSD）

FDA此次批准主要基于一项代号为KEYNOTE-的关键性III期临床研究的积极数据，结果显示，对于PD-L1高表达（TPS≥50%）的晚期NSCLC患者，Keytruda单药使用作为一线疗法相比标准化疗（包括紫杉醇+卡铂、培美曲塞+卡铂、培美曲塞+顺铂、吉西他滨+卡铂、吉西他滨+顺铂）可以更明显地改善PFS和OS。

年5月10日，默沙东宣布，FDA加速批准Keytruda（pembrolizumab）联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌。

至此，对于非鳞状NSCLC患者（约占NSCLC的70%），再也不用考虑PD-L1表达水平了，Keytruda均可作为一线药物使用。

Keytruda临床试验（图片来源atm）

而此次FDA加速批准Keytruda肺癌新适应症主要基于KEYNOTE-研究中队列G1的数据。在名未接受过治疗且不携带EGFR或ALK突变的的转移性非鳞状NSCLC患者（不考虑PD-L1表达水平）中，患者随机接受Keytrudamg+培美曲塞mg/m2+卡铂AUC5mg/mL/min或者培美曲塞mg/m2+卡铂AUC5mg/mL/min每三周一次治疗。

Keytruda治疗组与化疗组相比，ORR（客观缓解率）分别为55%vs29%、PFS分别为13.0vs8.9个月。Keytruda治疗组和化疗组应答持续期不少于6个月的患者比例分别为93%和81%。

另外，KEYNOTE-的临床数据也表明了显著的生存获益，不考虑PD-L1表达水平，接受Keytruda单药治疗的16%的NSCLC患者，在第5年仍然存活。而这与标准疗法相相比，存活率提高了四倍。

除了临床试验数据外，美国肿瘤治疗指南（NCCN）还建议医生对患者首先使用最有效的治疗方法，而这对默沙东来说则是一个机会，因为并非所有的患者都有机会接受二线治疗。

此外，预计明年将有更新的III期临床数据以支持Keytruda联合化疗用药的组合，并进一步加强其一线治疗的地位。而这将在BMS（百时美）、AstraZeneca（阿斯利康）和Roche/Genentech（罗氏/基因泰克）的潜在单药治疗和组合批准之前取得重要进展。

二线治疗NSCLC

目前，在二线治疗中，研究人员并未发现PD-1抗体和PD-L1抗体的疗效有什么不同。此外，研究表明PD-L1在二线治疗中似乎并不是一个很好的生物标志物，即使对于PD-L1抗体，Tecentriq也是如此。

PD-1/PD-L1（图片来源Nature）

安全性差异很小：由于PD-1抗体和PD-L1抗体之间的疗效差异无从界定，所以研究人员对其安全性差异作了讨论。而这可能与PD-L1相关，例如轻度降低自身免疫事件的风险，重要的是，据报道10-15％的患者会出现自身免疫性疾病的并发症。

针对这些患者，医生正在考虑如何对其使用免疫治疗。与此同时，美国FDA表示，具有自身免疫性疾病的患者，在接受了PD-1/PD-L1抗体之后，只有9％的患者经历了其潜在病症的恶化，3％经历了3-4级的不良反应事件。因此在短期内，这些数据可能有助于减轻对其安全性的担忧。

PD-L1抗体的便利性：综上，二线治疗NSCLC的免疫疗法的安全性和疗效并没有明确区别，但便利性似乎是PD-1/PD-L1抗体选择的关键驱动因素。是否需要进行活检，以及病人是否愿意每隔两周就去诊所，而不是三周。出于这个原因，Tecentriq（PD-L1）正在从Opdivo那里获得市场份额。

免疫治疗中涉及的预测性生物标志物

目前NSCLC获益人群还不确定，PD-L1状态应作为一线治疗新的疗效预测标志物，要求在治疗前检测。如果免疫治疗成为多数NSCLC的标准一线治疗，则需研究获得性耐药机制及局部治疗联合免疫治疗的有效性。

根据PD-L1表达水平选择治疗方式（图片来源BMJ）

而确立PD-L1的表达作为预测性生物标志物的最初的努力也产生了多种结果。PD-L1表达的升高明确地预示着从PD-1/PD-L1抑制剂中获益的可能性增加，但也存在少数PD-L1阴性患者也会从这些药物中获益。

虽然PD-1/PD-L1抗体为晚期NSCLC免疫治疗带来希望。但是由于其缺少可定义的生物标志物，介于免疫治疗毒性和临床获益率低的考虑，用药的选择具有挑战。

因为用组织PD-L1表达来筛选患者做治疗，情况是比较复杂的。所以需要进一步研究免疫检查点蛋白表达、基因特征、新抗原模型及T细胞相关反应等。以更好地理解药物机制，预测治疗反应，更好的预测标志物以帮助筛选出优势患者群体。

随着研究人员对生物学的进一步了解，复合生物标志物可能是筛选符合免疫治疗策略的患者的新方向。目前，许多制药企业正在朝着这个概念迈进。

PD-1/PD-L1抗体联合疗法进展

IDO抑制剂：在ASCO年会上，报道了Keytruda可以作为携带TRK融合基因突变的的抗癌广谱药，而Epacadostat（IDO抑制剂）可以提高Keytruda17%的有效率，可以作为大显奇效的辅助用药。

IDO抑制剂联合Keytruda（图片来源thestreet.







































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