研究人员发现胰腺癌治疗新靶点ARG2

2017-9-8 来源：本站原创浏览次数：次

胰腺癌现在是癌症死亡的第三大原因。其发病率随着肥胖人口的增加而增加，其五年生存率仍然仅为8％至9％。医院和麻省理工学院和哈佛大学的NadaKalaany博士领导的研究现在提出了一种治疗这种致命癌症的新方法：靶向一种肿瘤用于消除氮的酶。

轴向CT图像：胰头囊性腺癌。

该研究于今天在“自然通讯”上发表，提供了靶向精氨酸酶2（ARG2）的证据，可以抑制胰腺肿瘤的生长，特别是在肥胖的人群中。

研究人员开始将人胰腺肿瘤分别植入肥胖和瘦小鼠中。然后，他们分析了肿瘤导致的基因突变以及它们所生产的代谢产物。他们发现肥胖小鼠的肿瘤增强了许多参与氮代谢的基因，这些蛋白质被分解时产生细胞的天然副产物。

到目前为止，氮过量如何影响肿瘤生长很大程度上仍然是未知的。

“我们发现高度恶性的胰腺肿瘤非常依赖于氮代谢途径，”医院和哈佛医学院内分泌科研究员助理教授Kalaany说。

通过防止氮来抑制肿瘤生长

胰腺肿瘤在肥胖小鼠中比在瘦小鼠中生长得更快，并产生增加量的ARG2，这是通过分解氨来帮助处理过量氮的一种酶，作为尿素循环的一部分。

Kalaany及其同医院和Dana-Farber癌症研究所合作，分析了92例胰腺癌患者的肿瘤样本。他们表明，肿瘤中的ARG2水平与患者的体重指数（BMI）成正相关。

当研究人员在肥胖小鼠的肿瘤中隐藏或去除ARG2时，积累的氨（形式为氨）会强烈抑制胰腺癌生长。

Kalaany解释说：“已知胰腺肿瘤会吸收和分解大量的蛋白质来促进其生长。“他们需要ARG2去除额外的氮气，防止氨积聚。”

肥胖不是唯一机制

虽然胰腺肿瘤在肥胖小鼠中更强势地生长，并产生更多的ARG2，而来自较高BMI患者的肿瘤也是如此，瘦小鼠的肿瘤似乎激活相同的代谢途径。

Kalaany说：“在一个拥有快速增长的肿瘤的瘦小鼠模型中，我们看到了胖老鼠中出现的相同的转录组学特征。“似乎肥胖或快速增长夸大了肿瘤需要摆脱氮气的机制。”

ARG2与ARG1密切相关，ARG1是我们自己用来排除体内过量氮的肝酶。在小鼠模型和人类中，ARG1的缺陷已被证明会导致神经损伤，生长迟缓和致命的氨毒性。但是，删除ARG2基因似乎并不会造成严重的副作用，至少在小鼠中。

“这可能是一个治疗选择，”Kalaany说。该团队计划进行化学筛选以鉴定可能用作药物的精氨酸酶2的抑制剂。大多数已知的抑制剂还抑制精氨酸酶1，但至少会有一种对精氨酸酶2起效更大的药物。

胰腺癌行动网络总裁兼首席执行官杰夫·弗莱斯曼（JulieFleshman）表示：“众所周知，胰腺癌易对常规化疗方案耐药”。“发现像ARG2这样的新型药物靶点可能会对患者的结局产生重大影响，并使我们更接近，到年使胰腺癌生存翻倍的目标。”

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