纳米医学策略有可能攻克胰腺癌的病理生理屏

胰腺导管腺癌是胰腺癌中最常见的一种，具有侵袭性，在美国的肿瘤相关死亡原因中排名第四。阻碍胰腺导管腺癌患者生存的因素如下：首先，在疾病的早期阶段少有明确的临床体征或症状，且由于缺乏针对疾病的生物标记物，早期发现非常困难；其次，疾病晚期的症状通常是非特异性的，故进一步延迟诊断，导致预后不良，晚期胰腺癌的5年生存率不到5%；另外，因诊断时多数患者已处于局部晚期或广泛转移，因此胰腺导管腺癌患者仅有10-15%接受手术切除；最后，目前化疗和放疗对大多数患者一定程度上是无效的。

胰腺导管腺癌的病理生理学屏障

胰腺导管腺癌的特点是密集增生的基质，由细胞（包括内皮、神经和免疫细胞）和非细胞（纤维蛋白、胶原蛋白、纤连蛋白和透明质酸）组成，肿瘤组织中间质比例较高，而肿瘤细胞仅占不到20%。由于灌注不足和血管压力高，胰腺导管细胞的肿瘤微环境通常是缺氧的。

肿瘤基质中的胰腺星状细胞可以被炎性细胞因子激活，如白介素-1和白介素6，生长因子，包括肿瘤坏死因子α和转化因子β1，导致它们分泌大量的细胞外基质，阻碍药物渗透至肿瘤间质。星状细胞分泌的基质金属蛋白酶（MMP-1、MMP-9）降解基底膜蛋白，导致纤维化的发生和癌细胞的侵入。

这些化疗药物的的药物传输系统管理面临的挑战，导致治疗有效性不高且毒性明显增加，以上问题，在某种程度上可以利用纳米药物来克服。这些策略包括使用纳米颗粒单独治疗或联合其他药物一起修正或使肿瘤间质正常化（包括血管紧张素II受体拮抗剂，重组人类透明质酸酶和Hedgehog信号抑制剂）或肿瘤脉管系统正常化（如抗血管新生药物）。

肿瘤间质的正常化可以减轻固态压力，改善肿瘤血管灌注，从而提高纳米药物的运输。纳米颗粒载体具有特定的物理化学特征（包括最佳大小、电荷、形状及药物负载和释放），可以使药物不至于过早释放或降解，并可以穿越各种生物药物的运输障碍，有可能改善胰腺导管腺癌患者的治疗效果。

纳米药物运输方法的优势

纳米可以利用增强渗透和保留效应来增加药物在肿瘤中的累积，凭借脉管漏洞（内皮细胞之间的缝隙）和淋巴系统功能障碍导致循环中纳米药物在肿瘤组织中的累积。为实现更多的药物累积，纳米颗粒可以修改肿瘤特定的目标配体和/或配体，调节归巢的同源受体和/或配体表达，从而减少不相干的毒性。

纳米物质可以用来提高不利于药物代谢的疏水性药物的溶解度，提供高浓度的药物负载和活性药物的控释。纳米物质可以通过去除溶解的辅料，进一步减少或消除不相干的毒性，并能够克服与SiRNA及其他寡核苷酸治疗相关的免疫毒性。

图:克服阻碍胰腺导管腺癌治疗效果的病理生理学屏障的策略

a.胰腺导管腺癌仍然是极难治疗,由于一些特别的病理生理学屏障限制药物输送到肿瘤细胞:密集多基质,细胞外基质过度沉积,增加了孔隙流体压力,压迫血管。

b.血管正常化,肿瘤血管变得均匀,成熟而不漏,和孔隙流体压力降低,可以通过使用抗血管新生药物(如抗VEGF抗体贝伐单抗)。瞬态改善血管灌注增加血流量,可以利用纳米药物输送到肿瘤增加对流运输。

c.正常化固体应力通过减少多基质(细胞和非细胞成分)会增加血管灌注,从而提高纳米药物到肿瘤的浓度。

d.减少细胞外基质通过消耗非细胞基质成分(如胶原蛋白和透明质酸)可以降低矩阵与纳米药物的相互作用,提高肿瘤的均匀分布。

晚期转移性胰腺癌纳米医学进展

年，FDA批准白蛋白结合型紫杉醇，纳米紫杉醇联合吉西他滨作为晚期转移性胰腺癌的一线治疗。在一项III期临床研究中，一年生存率适度增长，纳米紫杉醇联合吉西他滨比吉西他滨单药组为35%vs22%。

年，FDA批准的第二个纳米药物MM-(脂质体伊立替康，拓扑异构酶1抑制剂),5-FU及叶酸联合组成FOLFIRINOX方案，用于二线治疗转移性胰腺癌，NAPOLI-1实验，中位总生存在MM-+5-FU+CF组为6.1个月（至少接受80%推荐剂量的患者为8.9个月），5-FU+CF则为4.2个月（P=0.）。

因此，细胞毒性药物（紫杉醇和伊立替康）经纳米物质为中介能够改善晚期胰腺癌患者的无进展生存和总生存。

总结▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼▼

胰腺癌因其特殊的病理生理学特点：几乎密不透风的基质，少血供、少灌注的肿瘤血管使得大多数治疗方法很大程度上都是无效的，也使其成为最难治愈的肿瘤之一。为提高患者治疗反应及疗效，针对胰腺癌药物运输的生理屏障这一特点的各种纳米分子为基础的方法正在探索中。

由白蛋白紫杉醇和脂质体伊立替康（MM-）构成的纳米类药物，基于生存获益1.8-1.9个月，被批准用于晚期胰腺癌。各种信号通路（例如MARP/PI3K，Hedgehog，自噬）和KRAS致癌基因参与胰腺癌的进展，并作为替代靶向治疗靶点。克服病理生理学屏障和使肿瘤矩阵正常化（如Hedgehog抑制剂）的策略，可以减轻固相应力并改善血管灌注，增加纳米颗粒向肿瘤渗透。纳米医学的属性，如体积小，高度的药物封装和控制药物释放，可以通过利用不依赖于细胞膜运输的新的内吞作用来提高药物运输至肿瘤。

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原文摘自:Nanomedicinestrategiestoover







































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