胰腺癌从现代治疗到有希望的新疗法

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截止到年，胰腺癌很有可能成为美国第二个致命恶性肿瘤。过去三十年其他消化道恶性肿瘤患者的存活率持续增加；然而，不幸的是，胰腺癌患者的预后没有明显改变。虽然，手术仍然是胰腺癌的唯一有效治疗方式，以最初手术切除为基础的治疗策略在之前的25年并未显著改善可切除病变患者的生存期；目前，超过80%患者切除术后疾病复发。

临床前证据表明胰腺癌是一种系统性疾病，在这些患者中系统性治疗早期给药可能提供获益。在局部晚期病变中，化放疗的作用日益受到质疑，特别是鉴于LAP-07试验的结果。新的生物标志物显然需要用来确认可能从化疗中获益的患者子集。在转移性胰腺癌中，FOLFIRINOX（亚叶酸，5-氟尿嘧啶，伊立替康和奥沙利铂），和白蛋白结合紫杉醇联合吉西他滨已经带来生存期一定程度的改善。因此，转移性胰腺癌患者迫切需要新的治疗。本文中，医脉通对胰腺癌最新治疗方案进行回顾，同时对治疗这种疾病有希望的新型策略展开讨论。

关键点

◆胰腺导管腺癌（PDAC）切除术后患者生存期仍然较差，迫切需要更有效的辅助治疗；正在研究的新策略包括靶向肿瘤间质和肿瘤干细胞室（图1）。

图1胰腺癌新的治疗方法和靶点

◆新辅助治疗可能改善化疗和放疗的交付，可能提高转移性PDCA的早期治疗。

◆化放疗在局部晚期PDCA的作用非常具有争议；SMAD4（DCP4）或许代表一种能识别从化放疗方案获益患者子集的生物标志物。

◆FOLFIRINOX和新型细胞毒性药物（例如，白蛋白结合紫杉醇和MM-）在转移性疾病中的应用已经取得一定的成功。

◆免疫治疗（GVAX疫苗）在高度选择的患者中带来令人鼓舞的结果。

◆临床前数据表明，重塑基质或增加细胞程序性死亡蛋白1（PD-L1）或细胞毒性T-淋巴细胞-相关蛋白4（CTL-4）表达的治疗可能揭开免疫检查点抑制剂的活性。

可切除病变的治疗

过去十年外科技术的显著改进使得胰腺癌切除术后围手术期发病率和死亡率下降。在这方面，患者转诊到大型医学中心是很重要的，不仅是外科医生的经验，还有医学和护理专业技术也认为是手术后影响死亡风险下降的关键因素。不幸的是，尽管手术治疗在进步，转移性胰腺癌患者的5年存活率仍＜20%。这一存活率支持PDCA在很大比例的患者中是一种系统性疾病的假设，否则这部分患者会根据标准成像形式考虑是可切除性病变。两项重要的证据似乎支持这一假设。首先，在临床领域，CONKO?试验的观察性队列证明高达60%的患者在手术6个月内复发。其次，在基因工程小鼠的临床前试验表明疾病早期胰腺上皮细胞从胰腺剥离，同时有能力在肝脏接种，此时在胰腺中可能未检测出原发肿瘤。显然，在可切除的PDAC中迫切需要新的治疗策略（表1）。

不可切除病变的治疗

对局部晚期不能切除的胰腺癌，同时有适当体能状态的患者来说，化疗早期给药是有利的；在这些患者中，化放疗的作用与其他姑息治疗相比较，是有有争议的。东部肿瘤协作组（ECOG）试验证明化放疗相较于吉西他滨化疗，在生存期改善上会以毒性大幅度增加为代价。然而，FFCD/SFRO研究提示与吉西他滨比较，化放疗对总生存期有不利影响。

转移性病变治疗的进展

在转移性胰腺癌中，过去10年，单药吉西他滨治疗一直是渴望积极治疗患者的标准方案。单药吉西他滨仍然是ECOG2级体能状态患者的标准治疗。令人失望的是，多项随机III期试验未能显示两药化疗下生存期的改善，包括吉西他滨，或靶向治疗添加入吉西他滨治疗（表2）。

PDCA的新型治疗机会

在晚期癌症患者中开展下一代DNA测序，根据肿瘤特异性分子谱制定治疗方案，是一种在临床实践中日渐成为广泛应用的方法。胰腺癌中常见治疗的标志物罕有报道，因此，这种疾病的患者通常不具有代表性或者不纳入测序研究。然而，某些报道的突变或许能预测DNA-损伤药物（PALB2，ATM和BRCA2畸变）或mTOR抑制剂（STK11突变）的响应（表3）。

结论

改善胰腺癌患者临床预后的需要现在尚未满足。在过去三十年中，经前期切除术治疗的早期病变患者的生存期没有得到显著提高。新出现的临床数据显示，即使是早期病变，在诊断时PDAC仍是系统性疾病。这些患者需要继续研究早期化疗给药——即新辅助治疗。此外，新辅助方案为在肿瘤检查新药物和评估靶点提供了一个难得机会。未来更有效的治疗将会在新辅助试验中继续开展以延长生存期。在这方面，APACT和PRODIGE试验将会在接受切除术患者中分别研究白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨和FOLFIRINOX的疗效。

对于局部晚期病变患者而言，鉴于LAP-07试验的结果放化疗的作用日益受到质疑。然而，更有效的系统性化疗可能有助于揭示在这种条件下化放疗的作用。此外，LAP-07亚组分析产生的假设或许在未来试验中可被检验，对可能从放疗中获益患者亚组的生物标志物评估时有需要的。值得注意的是，正在进行的RTOG试验可能阐明SMAD4作为一种化放疗的预测标志物的作用。在转移性疾病中，数据表明由于毒性问题，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨优于FOLFIRINOX。因此，大多数正在进行的新药Ib期试验正在使用白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨作为化疗的主线。在二线方案上，研究已经证实转移性胰腺癌应用典型细胞毒性药物（MM-）的纳米脂质体可提高活性。其他新型途径包括涉及恶病质的炎症通路抑制，例如JAK2信号通路。曾经胰腺癌被认为对免疫治疗耐受。然而，在高度选择的转移性胰腺癌患者中GVAX对生存期的有利作用驳斥了这一长期观念。尽管缺少免疫检查点抑制剂（作为该疾病的单药）活性，近期临床前数据显示，GAVAX，以及间质细胞群的处理，可能揭示或增加这些药物的治疗疗效；这些数据提示在晚期PDCA患者中联合治疗纳入免疫检查点抑制剂的潜在作用。CART-细胞代表了在这种疾病中另一种替代方法来研究免疫反应，从而控制相关药物的毒性。最终，突变的KRAS蛋白可能是成药这一研究结果与之前的假设相违背，可能促进胰腺癌患者在未来几年治疗显著变化。

医脉通编译自：Pancreaticcancer:fromstate-of-the-arttreatmentstopromisingnoveltherapies，NATUREREVIEWS

CLINICALONCOLOGY，VOLUME12，JUNE