自然破解胰腺癌数十年谜题科学家

肿瘤可以说是当今人类健康的一大威胁，然而我们对肿瘤的观察却往往只能从2维的病理切片中获取有限的信息，尤其是对肿瘤早期的发生发展过程，更是知之甚少。

近日，弗朗西斯克里克研究所成人干细胞实验室的HendrikMessal和AxelBehrens，以及生物理论物理实验室的GuillaumeSalbreux，用他们开发的一种新技术观察了胰导管腺癌的发生，发现胰导管腺癌有两种截然不同的生长方式：向导管内长成乳头状肿瘤，或者向导管外长成球状结构。其中，向外生长的肿瘤更易转移，恶性程度更高。而决定肿瘤采取哪种生长方式的竟然是细胞张力和导管直径。相关研究发表在Nature上[1]。

两种不同的肿瘤组织结构：背对背的腺瘤样结构（上）和长入管腔的乳头状结构（下）

胰腺是一个十分重要的消化腺，位于胃的后方。它分泌的胰液，经胰导管，输送到十二指肠。而这些输送胰液的导管，正是胰腺癌的高发部位。

胰腺癌被称为癌中之王，其中90%以上都是胰腺导管上皮癌变产生的胰导管腺癌[2]。胰导管腺癌恶性程度高，预后不好。过去，对它显微结构的观察只能依靠2维的切片，获得的信息有限。这也导致了一些切片上的怪异形状，几十年来一直无法解释。

为此，研究人员开发了一项对整个器官进行免疫染色和三维成像的技术，称为抗体染色全器官快速光镜分析（FLASH）技术，并用它对胰腺癌的发生过程进行了研究。

FLASH观察到的胰腺导管树

通过引入Kras等胰腺癌中关键的致癌基因突变[3]，研究人员构建了小鼠自发性胰腺导管癌模型。在所有的小鼠胰腺中，研究人员都发现了两种病变：一种向导管外生长，扩大管腔，形成背对背的腺样导管瘤变；而另一种则向导管内部生长，侵占管腔，形成管腔内瘤变伴局部管腔梗阻。

在几位胰腺癌患者捐赠的样本中，研究人员也同样发现了这两种分别向导管内和导管外生长的肿瘤。

向外（上）和向内（下）的肿瘤，白色是导管上皮，红色是肿瘤

进一步的研究还发现，向外生长的肿瘤能更有效的招募胰腺星状细胞，让它们成为肿瘤相关成纤维细胞，支持肿瘤生长，还更容易发生上皮-间充质转化，促进肿瘤转移。

向外生长的肿瘤恶性程度更高！

向外生长的肿瘤（上）比向内生长的（下）能更有效的募集间质细胞

红色-肿瘤细胞，绿色-间质细胞

那到底是什么决定了肿瘤的生长方向呢？通常来说，组织形态和细胞内部的张力与收缩性有关[4]。研究人员通过两种细胞骨架蛋白F-actin和磷酸化肌球蛋白轻链（pMLC2）[5]，对导管上皮细胞中的张力进行了量化分析。

在正常的导管上皮细胞中，细胞顶部（管腔侧）的张力明显高于底部（基地侧）。这样的张力差异，对于维持导管的正常结构有重要作用[6]。但到了发生了恶性转化的癌细胞中，细胞顶部和底部的张力差异却消失了。

进一步研究还发现，这些细胞内部张力的变化，是肿瘤中Kras–MEK–ERK的过度激活导致的，在类器官中抑制MEK可以部分的恢复细胞中的张力差异。

癌变周围的正常细胞（两侧）中，反映细胞张力的pMLC2集中在细胞顶部。但在发生转化的细胞（中间）中，pMLC2在细胞顶部和底部都大量存在

为了确认细胞张力差异消失对肿瘤生长模式的影响，研究人员根据胰管细胞的几何形状、管腔侧和基底侧的表面张力、以及细胞体积，建立了一个胰腺导管的计算机模型。

研究人员向模型中引入了一个不断分裂的癌细胞，以模拟恶性转化，并按照试验数据不断调整这些癌细胞顶部和底部的张力。

模拟结果显示，肿瘤向内还是向外生长，主要取决于管腔直径。以17μm为界，较粗的导管中，肿瘤向管腔内生长，而在比17μm细的导管上，肿瘤向管外生长。

模拟的和真实的肿瘤生长情况

回过头来，研究人员测量了小鼠模型中，发生癌变的胰腺导管的直径。与模拟结果一样，向外生长的肿瘤都发生在直径不足17μm的导管中，而直径超过17μm的导管上的肿瘤，则向管腔内部生长。

正常导管上皮中，内侧张力高而外侧张力低，这维持了导管的正常管状结构。而发生恶性转化后，细胞增殖导致导管周长增大，再加上恶性细胞中维持导管结构的张力差消失，在直径较大的导管中，发生恶性转化的部分就会向内凹陷，形成内生型肿瘤。但如果导管直径太小，管壁弯曲程度大，周围正常的上皮会对肿瘤的内陷产生一个强大阻力，肿瘤则会向外生长，形成外生型肿瘤。

考虑到外生型的胰腺癌能更有效的募集肿瘤相关成纤维细胞，更易转移，或许，发生癌变的导管直径可以作为判断胰导管腺癌预后的一个标志。

导管越粗，越容易形成内生型肿瘤（蓝色区域）；导管越细，越容易形成外生型肿瘤（白色区域）

除了胰腺，研究人员还在类似于肺鳞癌前体的支气管瘤变，以及胆道瘤变中，发现了类似的上皮细胞张力变化。而且与在胰腺导管中一样，支气管和胆管中，也是导管直径决定了这些肿瘤的生长方向。

GuillaumeSalbreux表示：“这些数据和我们的模型都表明，肿瘤生长的两种不同机制完全取决于系统的物理性质。和大多数癌症一样，导管胰腺癌始于一个开始分裂的有缺陷的细胞。我们发现，当只有几个细胞时，肿瘤已经开始向内或向外生长，这取决于导管的直径。发现这一基本过程将有助于我们更好地理解癌症是如何在全身各处生长的。”

编辑神叨叨

竟然是组织张力和导管直径决定了肿瘤的生长方式，还真是想不到。

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参考文献：

1.MESSALHA,ALTS,FERREIRARMM,etal.Tissuecurvatureandapicobasalmechanicaltensionimbalanceinstructcancermorphogenesis[J].Nature,,():-.

2.HIDALGOM,CASCINUS,KLEEFFJ,etal.Addressingthechallengesofpancreaticcancer:futuredirectionsforimprovingout







































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