王理伟教授点评胰腺癌治疗新星靶向肿

在本届年会消化肿瘤（非结直肠癌）专场，共有4项胰腺癌研究（摘要号、、、）亮相口头报告（OralAbstract）和壁报讨论（PosterDiscussion）环节。《中国医学论坛报》特邀上海交通医院肿瘤中心主任王理伟教授对其中两项研究进行点评。

胰腺癌治疗新星

——靶向肿瘤微环境

上海交通医院肿瘤中心崔玖洁王理伟

王理伟教授

胰腺癌恶性程度高，起病隐匿，早期诊断困难，约85%的患者诊断时已处于晚期，失去手术根治的机会，因此内科综合治疗在胰腺癌的诊疗中占有重要地位。以往胰腺癌的治疗以杀灭癌细胞为主要策略，而近几年的研究显示肿瘤与肿瘤微环境是一个不可分割的整体。胰腺癌的肿瘤微环境不仅包括了肿瘤细胞本身，还有其周围的成纤维细胞（主要是活化的胰腺星状细胞）、免疫和炎性细胞等各种细胞，以及附近区域内的细胞间质、微血管、神经组织和浸润在其中的生物分子。缺氧是胰腺癌微环境的最主要特征，在胰腺癌的形成和浸润转移过程中发挥了重要作用。因此靶向肿瘤微环境成为胰腺癌新药开发和诊疗策略制定的新方向。

靶向TGF-β信号通路（摘要号）

该研究报道了galunisertib（TGF-β受体激酶抑制剂）联合吉西他滨（GG）对比安慰剂联合吉西他滨（GP）一线治疗晚期胰腺癌的Ⅱ期临床研究。例患者按照2:1随机分入GG和GP组，结果显示，GG方案（N＝）对比GP方案（N＝52）可显著延长胰腺癌患者的总生存（OS）期（9.10个月对7.59个月）和无进展生存（PFS）期（3.65个月对2.79个月），且GG组的毒性反应均在可控范围内。此外，亚组分析表明，TGF-β1≤pg/ml的患者（N＝）从GG方案的获益更显著，OS期分别为10.9个月和7.2个月，且治疗过程中TGF-β1和CA19-9的降低与OS延长成正相关。

在正常组织和胰腺癌发生的早期，TGF-β信号通路具有抑制细胞增殖的作用，然而随着胰腺癌的发展，该信号通路的某些成员（如Smads等）发生异常或功能缺陷，导致细胞增殖失控；同时肿瘤细胞反馈性增加TGF-β的分泌，过量分泌的TGF-β不仅无法抑制细胞增殖，反而促进肿瘤内血管新生和抑制免疫细胞活性，给胰腺癌的生长和转移提供了适宜的微环境。Galunisertib靶向TGF-β信号通路可抑制胰腺癌微环境的血管新生和调节免疫功能。此Ⅱ期临床研究结果表明，galunisertib联合吉西他滨可延长患者OS和PFS期，且TGF-β1≤pg/ml的患者对galunisertib获益更显著，提示TGF-β1水平或可成为galunisertib筛选患者的生物标志物；同时，治疗过程中TGF-β1和CA19-9的降低与OS延长成正相关，表明TGF-β1和CA19-9的下降或可成为疗效预后因子。

虽然galunisertib联合吉西他滨治疗胰腺癌的疗效仍需大型Ⅲ期临床试验的进一步确认，但此研究表明靶向肿瘤微环境在胰腺癌治疗策略中具有极好的前景。同时该研究设计的模式囊括了新靶向药物、生物标志物和疗效预测因子，是当前靶向药物研究的典范，也为Ⅲ期临床研究的开展打下了坚实的基础。

靶向缺氧（摘要号，MAESTRO研究）

Evofosfamide（Evo）是一种缺氧诱导的靶向药物，包括两个药效基团，溴代异磷酰胺和2-硝基咪唑。在缺氧环境中，2-硝基咪唑激活氧化还原反应使Evo释放溴代异磷酰胺，通过烷基化作用影响肿瘤细胞DNA的修复和转录，导致细胞结构破坏而死亡。胰腺癌微环境以缺氧为最主要特征，是Evo的良好适应证。

MAESTRO是一项国际多中心的大型Ⅲ期临床研究，将例晚期胰腺癌患者按照1:1随机分入Evo联合吉西他滨组（Evo/Gem，N＝）和安慰剂联合吉西他滨组（Pbo/Gem，N＝）。结果显示，Evo/Gem和Pbo/Gem的OS期分别为8.7个月和7.6个月（P＝0.），PFS期分别为5.5个月和3.7个月（P＝0.），客观缓解率（ORR）分别为15%和9%（P=0.）。因为主要研究终点OS未取得有统计学意义的结果，研究宣告失败，Evo/Gem组只在PFS和ORR具有统计学意义。

虽然MAESTRO宣告失败，但Evo/Gem组的生存期长于对照组，且延长了PFS和提高了ORR，因此进一步行亚组分析，寻找合适的生物标志物，将精准医疗的理念贯彻始终，或可为Evo在胰腺癌的应用及进一步临床研究寻找方向。缺氧是胰腺癌的重要特征，Evo的研制合成方法给学者带来了新的思路，开发更多靶向缺氧的药物，特异性地增加胰腺癌组织的药物浓度，从而达到更有效治疗胰腺癌的目标。

年ASCO会议的主题为“CollectiveWisdom:TheFutureofPatient-CenteredCareandResearch”。提示肿瘤的治疗须跨越不同学科、疾病和治疗方式，汇聚所有抗癌领域的知识和智慧，以患者的健康为中心，共塑癌症治疗的未来。转化研究表明，胰腺癌细胞异质性强，因此直接杀伤肿瘤细胞治疗策略的疗效往往存在较大的个体差异，且常有耐药的发生；而微环境是肿瘤生存的基础，异质性小，因此靶向肿瘤微环境具有高效、低毒、广谱等特点。目前靶向肿瘤微环境的研究炙手可热，各种老药新剂型和新药的开发都在如火如荼的开展，同时上述的各项研究结果也显示靶向肿瘤微环境的药物在胰腺癌的尝试取得了令人兴奋的结果，给这个“癌中之王”的治疗带来新希望，也必将成为继免疫治疗之后胰腺癌治疗领域的新星。

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（编辑：《中国医学论坛报》黄蕾蕾）