文峰聊CNSNRF2促进胰腺癌生长

今天小编为大家解读的是一篇发表在Cell上的文章，文章标题是《NRF2PromotesTumorMaintenancebyModulatingmRNATranslationinPancreaticCancer》，即《在胰腺癌中NRF2通过调节mRNA的翻译来促进肿瘤生长》。

概要：

据我们所知，胰腺癌是一种致死性很高的恶性肿瘤，但它目前缺乏有效的治疗方法。而根据先前报道我们知道致癌基因KRAS突变会通过诱导氧化还原反应调节者——Nrf2进而刺激胰腺癌的发生。这里，我们发现NRF2对维持胰腺癌细胞的增值是必须的，而它是通过调节mRNA翻译来促进胰腺癌的增长的。NRF2的缺失会抑制自分泌的EGFR信号通路和促进特异性翻译调节蛋白的氧化，从而损害胰腺癌细胞的帽依赖及非帽依赖的翻译过程。我们通过联合抑制EGFR效应器AKT通路和谷胱甘肽抗氧化过程，在体内和体外模拟Nrf2缺失抑制胰腺癌的过程，这为治疗胰腺癌提供了一个有前途的合成致死策略。

图一：Nrf2控制氧化还原反应稳态以及胰腺癌的发生、发展

A：NRF2被敲除后细胞不能存活；B、G：NRF2被敲除后活性氧ROS活性升高；C：NRF2被敲除后肿瘤体积变小；D、E：仅当受者缺乏NRF2时才会出现肿瘤生长受限的现象；F：NRF2被敲除后GSH活性下降；H：使用NAC（一种抗氧化剂后），肿瘤增值能力恢复

图二：Nrf2缺失诱导参与转录的一些组分的半胱氨酸氧化

A：半胱氨酸蛋白组学分析的图解；B：NRF2缺失时发生改变的含半胱氨酸的多肽；C：这些发生变化的多肽主要是参与蛋白质折叠和翻译的过程；D：构成翻译组件及相关调节组分的蛋白被氧化

图三：NRF缺失抑制蛋白质合成

A、B：NRF缺失时蛋白质合成水平下降，使用NAC（一种抗氧化剂）后蛋白合成水平重新升高；C：NRF缺失时帽依赖以及非帽依赖的翻译水平均下降，NAC可恢复其合成水平；E、F：NRF缺失抑制蛋白合成可能与启始因子有关

图四：NRF2缺失通过掌控eIF4F复合物的形成抑制有丝分裂信号通路

A：NRF缺失时eIF4F的形成受抑制；B、C：NRF缺失时有丝分裂信号通路相关蛋白水平下降；D、E、F、G：NRF缺失时EGFR水平下降；H：NRF缺失时EGF水平下降；I、J、K：Adam10（EGF脱落酶）水平下降

图五：NRF2促进促生存蛋白的翻译

A、B、C：NRF缺失时多种促生存蛋白的表达水平下降；其中低氧诱导因子1—α表达水平明显下降；D：低氧诱导因子1—α表达水平的下降导致其靶基因表达下调；E：NRF2缺失时细胞在低氧下存活能力下降；F：NRF2缺失时能量代谢受到抑制

图六：GSH抑制剂增加胰腺癌细胞对AKT抑制剂的敏感性

（MK：AKT抑制剂；BSO：GSH抑制剂）

图七：在体内，联合抑制AKT和GSH合成能抑制胰腺癌的生长

关于这项工作的潜在临床意义，AKT抑制剂已经在临床试验中显示出一些初步活性，并且MK目前正在胰腺癌患者中进行研究，目前的研究表明，AKT抑制剂与氧化剂的组合在胰腺导管腺癌中是有活性的，接下来的工作将决定研究BSO或靶向氧化还原调节的不同方面，将成为最具吸引力的快速临床转变。