消化肝胆星期三Episode63

治白癜风要多少钱 http://m.39.net/news/a_5218115.html

消化肝胆星期三

GASTROENTEROLOGYWEDNESDAY

EPISODE63

FDA批准PARP抑制剂用于BRCA突变的晚期胰腺癌的一线维持治疗

JClinOncol贝伐珠单抗联合一线化疗方案治疗结直肠癌肝转移

AmJGastroenterol非酒精性脂肪肝伴低甲状腺功能患者预后差

Science子刊膳食单糖通过改变肠道菌群促进结肠炎

Nature子刊炎症性肠病中的肠上皮糖基化

奥拉帕尼（Olaparib）

奥拉帕尼（Olaparib）是一种聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，也作用于BRCA1或BRCA2突变，年上市，主要用于卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌的治疗，年12月，FDA批准用于BRCA基因突变的晚期胰腺癌的一线维持治疗。

年5月被FDA批准用于治疗同源重组修复（HRR）基因突变的、去势治疗抵抗的前列腺癌，《07期泌尿肾内星期二》介绍过了，有兴趣的朋友可以点击链接回看一下；年5月，FDA批准用于同源重组缺陷（HRD）基因突变的、晚期卵巢癌的一线治疗，将在《69期妇产科星期五》中介绍，敬请期待。

《3期临床研究：奥拉帕尼维持治疗BRCA突变转移性胰腺癌》NewEnglandJournalofMedicine，年7月(1)

　　这项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，目的是评估奥拉帕尼作为维持治疗，对BRCA1或BRCA2基因突变的、转移性胰腺癌患者的疗效，这些患者在一线铂类化疗期间没有进展。例患者被随机分配至奥拉帕尼片mgbid维持治疗或安慰剂。

　　奥拉帕尼组的中位无进展生存期显著长于安慰剂组（7.4个月vs3.8个月，疾病进展或死亡的危险比0.53，P=0.）。中期分析显示，奥拉帕尼组和安慰剂组之间总生存期没有差异（18.9个月vs18.1个月）。健康相关的生活质量变化两组间差异无统计学意义。奥拉帕尼组严重不良事件发生率为40%，安慰剂组为23%；分别有5%和2%的患者因为不良事件停止了治疗。

　　结论：在BRCA突变和转移性胰腺癌患者中，奥拉帕尼维持组的无进展生存期比安慰剂组更长。

直肠癌的新辅助放化疗

手术切除是直肠腺癌的主要治愈性手段，但是放疗加同步氟嘧啶化疗已成为透壁性或淋巴结阳性直肠癌治疗的重要部分。对于临床分期T3-T4期、淋巴结阳性、直肠远端肿瘤和系膜筋膜浸润或环周切缘可能阳性的患者，需进行术前放疗+化疗。常用的长程放化疗方案包括：放疗1.8Gy/d5.5周，输注氟尿嘧啶或卡培他滨poqd。短程放疗为总剂量25Gy，1周5次。强化的诱导化疗通常使用以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案（奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙）。大部分肿瘤科医生推荐术前放化疗的患者在肿瘤切除术后，接受4-6个月的额外化疗，通常采用FOLFOX方案。

如果对结直肠癌的其他相关内容感兴趣，可点击链接收听《消化肝胆星期三23期》和《消化肝胆星期三43期》。

《3期临床研究：UGT1A1状态指导卡培他滨和伊立替康对局部进展期直肠癌患者进行新辅助放化疗》JournalofClinicalOncology，年12月(2)

　　研究旨在评价在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）基因型指导基础上使用伊立替康的剂量，是否可提高病理完全缓解率。在本研究由复旦大学的研究人员牵头的、多中心、随机、开放标签、3期临床试验。研究纳入例T3-4和/或淋巴结阳性的直肠腺癌患者，UGT1A1基因型*1*1或*1*28的患者随机分配到对照组：盆腔放疗50Gy25分，同时给予卡培他滨，随后给予奥沙利铂和卡培他滨；或被分配到试验组：UGT1A1*1*1的患者用卡培他滨+伊立替康80mg/m2+每周放疗，UGT1A1*1*28的患者用卡培他滨+伊立替康65mg/m2。

　　对照组和试验组分别有87%和88%的患者进行了手术，病理完全缓解率分别为15%和30%（风险比为1.96，P=0.），分别有4例和6例患者获得完全临床缓解。实验组的严重不良反应更多，最常见的3-4级毒性是白细胞减少、中性粒细胞减少和腹泻。两组总体手术并发症发生率无显著差异。

　　结论：UGT1A1基因型引导下，在卡培他滨为基础的新辅助放化疗中加入伊立替康可显著提高中国患者的病理完全缓解率。

《TOSCA研究：评估高风险II期结直肠癌3个月和6个月辅助化疗的持续时间和效果》JAMAOncology，年2月(3)

　　II期结直肠癌辅助化疗中，在标准的6个月化疗中加入奥沙利铂可以降低复发的风险，但不增加生存率。TOSCA研究旨在评估3个月和6个月的FOLFOX方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）或CAPOX方案（卡培他滨加奥沙利铂）辅助化疗对高危II期、手术切除患者的非劣效性和毒性。共纳入例患者，接受了肿瘤手术切除，以及3或6个月的FOLFOX方案或CAPOX方案化疗。患者平均年龄62.4岁，45.1%女性。

　　中位随访62个月，3个月组和6个月组的5年无复发生存率分别为82.2%和88.2%，（P=0.）。CAPOX方案3和6个月的5年无复发生存率相似；而FOLFOX方案组6个月更好，两组差异8.56%。短疗程组的神经毒性大约是长疗程组的1/5。

　　结论：3个月组的治疗毒性明显小于6个月组，5年无复发生存率无劣效性。然而，作者认为CAPOX方案3个月或FOLFOX方案6个月可能是更好的选择。

《随机对照研究：贝伐珠单抗联合mFOLFOX6与单独mFOLFOX6一线治疗RAS突变的、不可切除结直肠癌肝转移的疗效》JournalofClinicalOncology，年9月(4)

　　研究旨在评价贝伐珠单抗联合改良的FOLFOX方案（mFOLFOX6，包括氟脲嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）一线治疗RAS突变型、不可切除的、结直肠癌肝转移的效果。研究纳入例结直肠癌肝转移的患者，分别接受mFOLFOX6联合贝伐珠单抗，或单独mFOLFOX6。

　　中位随访37.0个月，联合治疗组患者的肝转移可切除率为22.3%，改良FOLFOX组患者的可切除率为5.8%（P0.01）。联合治疗组客观缓解率也明显更高（54.5%vs36.7%，P0.01），中位无进展生存期明显更长（9.5vs5.6个月，P0.01），中位总生存期较长（25.7个月vs20.5个月）。方案中联合贝伐珠单抗，蛋白尿和高血压发生率相对较高。

　　结论：对于不能切除的、RAS突变型结直肠肝转移患者，贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案能提高肝转移的可切除性，提高缓解率和生存率。

《荟萃分析：FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗与Doublets联合贝伐珠单抗作为不可切除转移性结直肠癌初始治疗疗效》JournalofClinicalOncology，年9月(5)

　　研究旨在评价在不可切除的、转移性结直肠癌患者中，初始治疗方案使用FOLFOXIRI方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康）联合贝伐珠单抗，与Doublets方案联合贝伐珠单抗相比的总体生存率。Doublet方案指FOLFOX、CAPOX、SOX、FOLFIRI或S-1+IRI方案。研究纳入了5个试验：CHARTA、OLIVIA、STEAM、TRIBE和TRIBE2。共纳入例FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗组患者和例Doublets联合贝伐珠单抗治疗组患者，平均61岁。

　　平均39.9个月的随访后，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗组的患者总生存期更长（28.9个月vs24.5个月，P0.），无进展生存期较长(（12.2个月vs9.9个月，P0.），客观缓解率较高（64.5%vs53.6%，P0.）,R0切除率较高（16.4%vs11.8%，P=0.），但是中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、腹泻液不同程度增加。各试验间无显著异质性。

　　结论：与Doublets联合贝伐珠单抗相比，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗显著提高了转移性结直肠癌患者的生存率，但毒性中度增加。

非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是一系列具有不同组织学表现的疾病，轻者表现为无显著炎症或纤维化的单纯性肝脂肪变，重者有不同程度炎症及纤维化的非酒精性脂肪肝性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）。胰岛素抵抗是大部分患者的初始病理生理学原因，胰岛素抵抗引起脂肪分解增加、甘油三酯合成增加、肝脏摄取游离脂肪酸增加、以及肝脏甘油三酯蓄积。其中脂肪组织来源的激素，脂联素、瘦素、抵抗素，也是肝脏胰岛素敏感性的重要调节物。哪些因素决定了炎症、坏死、纤维化的严重程度尚无定论。

治疗原则包括：限制饮酒或戒酒；没有病毒性肝炎的患者给予预防接种；存在高脂血症的患者进行降脂治疗；存在糖尿病的患者优化血糖控制；肥胖/超重患者减重至少5-7%；药物治疗方面，维生素E、二甲双胍、SGLT2抑制剂可能有用。

《病例对照研究：ADH1B?2与减轻成年人非酒精性脂肪肝的严重程度有关，与饮酒无关》Gastroenterology，年9月(6)

　　酒精脱氢酶1B（ADH1B）参与酒精代谢，rs的等位基因A（ADH1B?2），与祖先的等位基因G（ADH1B?1）相比，具有更高的酒精代谢活性相关。根据组织学分析，与不饮酒的人相比，适量饮酒可降低非酒精性脂肪肝的严重程度。然而，目前尚不清楚ADH1B基因多态性与适度饮酒者非酒精性脂肪肝组织学严重程度之间的关系。研究者收集了名经活检证实的、非酒精性脂肪肝，通过标准化问卷获得饮酒量。

　　亚洲人/太平洋岛/夏威夷人中，携带ADH1B?2等位基因的比例为86%，显著高于其他种族4%-13%。但是，研究参与者以白人为主，所以主要分析集中在这一组。调整包括饮酒量在内的混杂因素后，ADH1B?2等位基因与脂肪性肝炎发生率低相关（风险比0.52，P0.01），与纤维化发生率低相关（风险比0.69）。与ADH1B?1等位基因相比，ADH1B*2等位基因携带者适度饮酒可降低非酒精性脂肪肝的严重程度，降低非酒精性脂肪肝性肝炎风险（风险比0.80），降低活性评分≥4分的风险（风险比0.83）。ADH1B*2的人群中体重指数和非酒精性脂肪肝严重程度之间的关系也显著改善。

　　结论：无论饮酒状态如何，ADH1B?2基因型的人群非酒精性脂肪肝和纤维化的风险降低。

《全国性队列研究：非酒精性脂肪肝伴低甲状腺功能是全因和心血管死亡的独立预测因子》AmericanJournalofGastroenterology，年6月(7)

　　在甲状腺功能正常状态下，高水平的促甲状腺激素（TSH）会对代谢产生负面影响，包括非酒精性脂肪肝。本研究观察了TSH水平对脂肪肝的死亡率的影响。此处，亚临床甲状腺功能减退定义为TSH水平高于4.5mIU/L，“低正常”的甲状腺功能定义为TSH水平正常高限（2.5-4.5mIU/L）。在平均23年的随访中，甲状腺功能与脂肪肝相关，且呈剂量依赖型。甲状腺功能低下与脂肪肝患者全因死亡率增加相关，而且与心血管死亡风险增加相关。这两个相关性发现在没有脂肪肝的患者中均没有发现。

　　结论：在这个具有全国性意义的大样本研究中，低甲状腺功能与非酒精性脂肪肝相关，而且是全因死亡率和心血管死亡风险的预测因子。

《病例对照研究：非酒精性脂肪肝的肝内细菌代谢特征》Gut，年7月(8)

　　由于患者表型差异（从中度肥胖到重度肥胖）的差异可能与微生物DNA图谱的变化有关，试验目的是非酒精性脂肪肝（NAFLD）活检样本中对肝脏组织内细菌代谢特征进行特征分析。研究纳入了例肝脏组织样本，包括47名超重患者、50名病态/重度肥胖患者和19个对照组，这些标本中的肝脏细菌DNA有显著差异。

　　拟杆菌和厚壁菌在病态肥胖患者中过多，而变形杆菌，特别是丙型变形菌（Gammaproteobacteria）和甲型变形菌（Alphaproteobacteria）,栖热菌（Deinococcus-Thermus）在超重人群中过多。肝脏微生物DNA群体特征与肥胖相关：超重患者中变形杆菌的失衡；病态肥胖患者中消化链球菌（Peptostreptococcaceae），疣微菌（Verru