肝愿同行替雷利珠单抗联合治疗为不可切除肝

中科白癜疯口碑怎么样 http://pf.39.net/bdfyy/bdflx/160706/4892466.html

近年来，免疫联合治疗获得较大进展,为晚期肝癌患者生存率的提高带来新转机。其中PD-1抑制剂替雷利珠单抗，结构更优化，安全性更高。随着替雷利珠单抗进入年国家医保药品目录，将以更好的药物可及性为我国晚期肝癌患者带来新的治疗选择与希望。

本期为大家分享2例不可切除肝癌患者病例，以替雷利珠单抗为主的系统治疗，为患者带来良好的疗效获益，增加了未来医患对于肝癌治疗的信心。

周冬儿教授

医学博士副主任医师

浙江大医院肝胆胰外科

毕业于浙江大学医学院

美国约翰霍普金斯大学联合培养博士

中国医促会胰腺分会青年委员

主持国家自然科学基金1项

省自然科学基金1项

发表多篇SCI论文

病例一基本情况

一般资料：患者男性，60岁。

主诉：右上腹痛半月。

现病史：患者半月前因“右上腹痛”行腹部检查发现肝巨大占位伴腹膜后多发淋巴结肿大。

既往史、个人史、家族史：否认肝炎病史，余无特殊。

ECOGPS评分：0分。

查体：无阳性体征。

肿瘤标记物（年4月8日）：AFPng/ml（↑），CEA85ng/ml（↑）。

腹部MRI（年4月13日）：肝脏恶性肿瘤，血液系统肿瘤不除外，局部压迫心脏，伴食管下缘、肝门、腹膜后淋巴结转移，门静脉局部癌栓形成。如图1-1所示。

图1-1：治疗基线（年4月13日）腹部MRI

肝脏肿块穿刺病理：恶性肿瘤伴坏死，免疫组化提示肝细胞肝癌，如图1-2所示。

图1-2：肝脏病灶穿刺病理

免疫组化：HepPar-1+，AFP+，Arginase-1+，Glypican-3+，CK8+，CK18+，CK7-，CK19+，Ki-%+，CK（AE1/AE3）+。

诊断：肝细胞肝癌，BCLCC期，中国肝癌分期：IIIb期，Child-PughA级，ECOGPS评分：0分。

病例一治疗经过

治疗方案：免疫（替雷利珠单抗）联合靶向治疗

治疗选择：予患者应用替雷利珠单抗mgQ3W联合仑伐替尼8mgqd治疗。

疗效评价：

肿瘤标记物：治疗期间监测AFP及CEA变化如表1-1所示，可见AFP迅速下降，并在较低水平维持；CEA已降至正常范围。

表1-1：治疗期间动态监测AFP及CEA变化

影像学评价：患者治疗期间分别于年6月15日（C2后）、年9月12日（C6后）复查腹部MRI，如图1-3所示，可见病灶呈逐渐缩小趋势。肝癌病灶直径从13.4cm减至5.4cm（肿瘤缩小59%），按照免疫治疗实体瘤疗效评价标准（iRECIST）评估为部分缓解（iPR）。

图1-3：从左之后分别为治疗前、C2后及C6后腹部MRI

疗效评价：iPR

安全性评价：患者治疗期间曾有发热，对症处理后好转；未出现其他不适。

患者目前状态：目前仍继续替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗。

病例一总结

本例患者以“右上腹痛”为首发症状就诊，AFP明显升高，腹部MRI见肝脏巨大占位，结合病史及辅助检查结果，考虑诊断为肝细胞肝癌，BCLCC期，中国肝癌分期：IIIb期，Child-PughA级，ECOGPS评分：0分。患者肿瘤局部压迫心脏，伴食管下缘、肝门、腹膜后淋巴结转移，门静脉局部癌栓形成，无手术适应症。经患者同意予免疫联合靶向治疗，患者经过治疗后AFP明显下降并在较低水平维持，腹部影像学肝脏病灶缩小，疗效评价达到iPR。治疗期间曾出现发热反应，对症处理后好转。该方案疗效确切，药物安全性良好，患者耐受性高，期待患者在后续治疗中有更多获益。

病例二基本情况

一般资料：患者女性，68岁。

主诉：体检发现肝占位1周。

现病史：患者1周前体检时发现肝VI-VII段占位，肝门、腹膜后多发淋巴结肿大。

既往史：乙肝病史多年，长期口服恩替卡韦抗病毒治疗。

个人史、家族史：无特殊。

ECOGPS评分：0分。

查体：无阳性体征。

肿瘤标记物：CAU/ml（↑）。

腹部CT（年12月27日）：肝VI-VII段恶性肿瘤，考虑肝细胞癌，伴肝门、后腹膜及双侧肾上腺区多发转移考虑，肝右静脉受累，下腔静脉肾静脉水平以下血栓形成可能。

病理检查：

患者年1月3日行B超引导下穿刺活检，病理提示低分化癌，免疫组化未提示明确分化，肝细胞性肝癌不能完全除外。请结合临床。免疫组化结果：CK（AE1/AE3）部分弱+，CK7-，CK19-，CAM5.2-，AFP-，HepPar-1-，GPC3-，Syn-，CgA-，P53+，Ki-67约70%+，CD45（LCA）-，S--，ERG-，CD31-，Melan-A-，CD99-，Arginase-1-，IDH1（H09）-，如图2-1所示。

该病人病理类型不明确，美国UCLA病理科会诊（年2月14日）：基于CK（AE1/AE3）染色存在弱表达，倾向癌，由于组织分化差，难以辨识胆管细胞癌还是肝细胞癌。

图2-1：治疗基线肝脏病灶穿刺病理

诊断：1.肝低分化癌合并腹腔淋巴结转移，下腔静脉血栓形成可能，肝功能Child-PughA级，ECOGPS评分：0分；2.慢性乙型病毒性肝炎。

病例二治疗经过第一阶段治疗：单纯化疗

治疗选择：因病理未确定类型，不除外肝内胆管癌合并淋巴结转移，予患者吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（AG）方案化疗，共2周期。

疗效评价：

肿瘤标记物：CA由U/ml（年12月）上升至U/ml（年5月7日）。

影像学评价：腹部MRI（年5月7日），治疗前后对照如图2-2所示，可见肝脏病灶增大趋势（年12月27日肝肿瘤直径6.8cm，年5月7日肝肿瘤直径8.9cm）。

图2-2：左右分别为治疗基线及2周期单纯化疗后（年5月7日）腹部MRI

疗效评价（RECIST标准）：疾病进展（PD）

第二阶段治疗：免疫（替雷利珠单抗）联合靶向治疗

治疗选择：患者单纯化疗效果欠佳，病情进展，予更换治疗方案为：替雷利珠单抗mgQ3W+仑伐替尼8mgQD治疗至今已8个月，期间年11月17日至12月23日行腹膜后及肝门部转移淋巴结6MV-X线PGTV54Gy/27F姑息放疗，并于放疗期间暂停仑伐替尼。目前仍予替雷利珠单抗mgQ3W+仑伐替尼8mgQD治疗中。

疗效评价：

肿瘤标记物：CA由U/ml（年5月7日）降至18U/ml（年6月29日）。

影像学评价：腹部MRI（年6月29日，肝肿瘤直径6.8cm），如图2-3所示，肝脏病灶较前缩小。年12月25日肝脏增强MR提示肿瘤直径3.85cm，肿瘤缩小比例57%。

图2-3：左右分别为免疫联合治疗前及2周期后（年6月29日）腹部MRI

疗效评价（iRECIST标准）：iPR

安全性评价：患者耐受性好，无不良反应。

病例二总结

本例患者检查发现肝占位，结合病史及辅助检查结果，明确诊断为1.肝低分化癌类型不明，肝功能Child-PughA级，ECOGPS评分：0分；2.慢性乙型病毒性肝炎。患者影像学检查提示肝门、后腹膜及双侧肾上腺区多发转移，肝右静脉受累，下腔静脉肾静脉水平以下血栓形成可能，评估后无根治性手术适应症。患者予以AG方案2周期后复查PD，更换为免疫联合靶向方案治疗2周期后，CA明显下降，肿瘤明显缩小，后续患者曾接受1次腹膜后及肝门部转移淋巴结放疗。截至发稿，患者仍持续从免疫联合靶向治疗中获益，肿瘤直径已由8.9cm缩小至3.85cm，疗效持续iPR。

专家点评

李江涛教授

主任医师博士生导师外科学博士

浙江大医院肝胆胰外科副主任

浙大二院滨江院区肝胆胰外科负责人

美国外科学院委员（FACS）

国际肝胆胰协会、亚太肝胆胰协会会员（IHPBA、AP-HPBA）

中国医师协会外科医师分会胆道外科医师委员会委员副秘书长

中国医药教育协会腹部肿瘤专委会循证医学学组主委

中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员

《中华外科杂志》通讯编委、《中国实用外科杂志》特约编委等

美国外科学院国际客座学者（）

浙江省卫生高层次创新人才、浙江省钱江人才计划

中国普通外科青年医生手术大赛肝胆胰组一等奖（）

主持和完成国家自然科学基金4项，发表论文篇。

免疫治疗是利用免疫检查点分子的特异性单克隆抗体（简称“单抗”）或抑制剂消除免疫抑制并释放免疫系统“刹车”信号，从而增强内源性抗肿瘤免疫应答[1、2]。免疫检查点分子主要包括程序性死亡受体1（PD-1）及其配体1（PD-L1）、CTL相关蛋白4（CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白-3、淋巴细胞活化基因-3等，其中针对PD-1、PD-L1治疗的研究发展最为迅速，已成为目前肿瘤免疫治疗的重要选择。

原发性肝癌是全球高发肿瘤，在我国发病人数排名第4位，病死率高居第2位，我国的原发性肝癌中85%-90%为肝细胞癌[3-5]。肝癌发病隐匿且发展迅速，多数患者发现时病情就已经进展到中晚期，丧失了手术根治的机会。随着免疫治疗的不断发展，现已成为晚期不可切除肝癌患者的治疗中不可或缺的一部分，现阶段美国食品和药品管理局(FDA)已批准PD-1抑制剂用于晚期肝细胞癌患者的治疗[6]。免疫治疗虽然可以提升客观缓解率（ORR），但单一免疫治疗时的疗效及临床应答率仍不令人满意，因此，免疫联合治疗方案成为了新的发展方向。有研究显示，免疫联合靶向治疗（如IMbrave研究）能有效地克服耐药和提高疗效，已成为晚期肝细胞癌的新一线治疗方案[7]。在年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，相关真实世界研究再次证明免疫联合靶向治疗可以提高ORR，为不可切除肝细胞癌患者带来希望[8]。在年中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肝癌诊疗指南》的晚期肝癌一线治疗部分，也新增了免疫联合靶向的系统治疗推荐。

本期2例患者1例为肝细胞肝癌，另一例为类型不明的低分化肝癌，临床评估后均已处于不可切除晚期分期。病例一在起始治疗时就选择了免疫联合靶向治疗（替雷利珠单抗+仑伐替尼），经过治疗后疗效评价达到PR。病例二在一线AG方案化疗2周期后出现肿瘤进展，将治疗方案调整为免疫联合靶向治疗（替雷利珠单抗+仑伐替尼），令人欣喜的是联合治疗2周期后，患者病灶明显缩小，总体疗效已达到PR。实践证明，替雷利珠单抗联合靶向治疗作为有效的治疗手段，可提高肝细胞癌患者的临床获益，为不可切除HCC患者提供更好的治疗选择。

替雷利珠单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂，目前已进入年国家医保药品目录，药物可及性有望进一步提高。替雷利珠单抗是唯一经Fc段改造的PD-1抗体，通过Fc段的改造可有效避免ADCP效应[10、11]。替雷利珠单抗的Fab段与PD-1的结合面与PD-1/PD-L1结合面大量重叠高达82%，能够更彻底阻断PD-1/PD-L1的结合，发挥强大阻断作用[12-14]。研究显示，在单药治疗经治晚期肝癌患者时，替雷利珠单抗在同类药物中具有明显的优势。

RATIONALE研究证实，替雷利珠单抗单药治疗晚期二线肝癌患者的ORR高达18.8%，DCR高达56.3%[15]。此外，RATIONALE研究表明替雷利珠单抗治疗中国晚期肝细胞癌的可靠疗效，研究中的ORR高达17%，DCR为56%[16]。同样值得