胃癌胰腺癌新希望第三款国产靶向CLD

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年4月13日，奥赛康药业宣布ASKB的临床申请获得NMPA受理。ASKB为人源化兔抗体，是第三款国产靶向CLDN-18.2抗体药物，拟用于胃及胃食管结合部癌、胰腺癌等适应症。

靶向Claudin18.2单抗药物研究进展

年6月，美国临床肿瘤学年会（ASCO）上，在一项II期随机临床试验中，例晚期胃癌和胃食管交界腺癌（EJG）患者分别接受化疗（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）、化疗+低剂量IMAB（mg/m2）、化疗+高剂量IMAB（mg/m2）等一线治疗后，化疗+IMAB治疗组的中位无进展生存期相比单独使用化疗组明显延长（7.9vs4.8个月），中位总体生存期明显延长（13.2vs8.4个月），死亡风险降低49%；特别是对于CLDN-18.2蛋白高表达的患者，中位总体生存期接近加倍（16.7vs9个月），死亡风险降低55%。

这一靶向CLDN-18.2的单抗——IMAB，成为近年来为胃癌新药中最让人震撼的治疗效果。开发IMAB的GanymedPharmaceuticals很快被日本制药公司安斯泰来（Astellas）以12.8亿欧元的巨额火速收购。

在国内，科济生物CAR-CLDN-18.2-T细胞治疗胃癌/胰腺癌疗法，CLDN-18.2人源化单抗，以及创胜集团旗下迈博斯生物的CLDN-18.2人源化单抗，均已开启临床试验。

胃癌和胰腺癌，是两种常见的是恶性肿瘤。全世界每年大约诊断出一百万例新的胃癌病例，尽管近年来在治疗选择方面取得了进步，但是胃癌复发难以避免，晚期胃癌患者的五年生存率约为5–20％，中位总体生存期约为10个月。而对于胰腺癌，五年生存率更是低至为6?8％，因此胰腺癌也被称为“癌中之王”，近日热播剧《我是余欢水》中，男主余欢水被误诊为胰腺癌后，直接放弃治疗等死，就是现实中对胰腺癌无可奈何的真实写照。

胃癌和胰腺癌这两种癌症的预后较差，更凸显了对其他治疗方法的迫切需求。

CLDN-18，是由位于人类3号染色体长臂2区2带3亚带（3q22.3）的CLDN-18基因编码的蛋白质，属于紧密连接蛋白质家族，在细胞黏附以及细胞间通讯中发挥作用。

然而，在肿瘤中，肿瘤细胞之间的紧密连接被破坏，CLDN-18也就失去了其主要作用。

人源CLDN-18基因具有两个不同的1号外显子，转录后经过可变剪接最终生成仅在N端具有不同序列的两个蛋白亚型CLDN-18.1和CLDN-18.2。

CLDN-18.1和CLDN-18.2均由个氨基酸组成，均具有四个跨膜结构域，NH2端和COOH端位于胞内，具有两个胞外环（ECL1、ECL2）。CLDN-18.1和CLDN-18.2胞外区1中仅存在8个氨基酸差别。

其中，CLDN-18.2在80%的胃癌以及60%的胰腺癌中高表达，此外，肺癌、食管癌和卵巢癌中CLDN-18.2也过表达。在胃癌患者中，CLDN-18.2只表达于分化型胃壁细胞，在健康组织中则不表达。而CLDN-18.1则在肺组织中高表达。

由于CLDN-18.2在癌细胞中的异常激活，以及在正常细胞中表达高度受限的特点，年，德国生物制药公司GanymedPharmaceuticals在ClinCancerRes杂志发表论文，提出CLDN-18.2是治疗胃癌、胰腺癌、食管癌等实体瘤的治疗性抗体开发的有希望的新靶标。

年，GanymedPharmaceuticals开发的首款靶向CLDN-18.2的单抗IMAB，在2期临床试验中，有效提高了晚期胃癌患者的缓解率并延迟了生存期。目前，IMAB已获得FDA和欧盟授予的治疗胃癌和胰腺癌的孤儿药资格。

anti-CLDN-18.2单克隆抗体的的作用机制包括激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、与化疗联用时的补体依赖性细胞毒作用（CDC)、T细胞侵润以及肿瘤微环境的调控。

通过慢病毒感染构建稳定表达人源CLDN-18.2的CHO单克隆细胞系，作为ADCC/CDC单克隆细胞系的靶细胞，通过Luciferase报告基因检测，能够快速灵敏地检测anti-CLDN-18.2单抗的作用效果。

anti-CLDN18.2验证CHO-CLDN18.1及CHO-CLDN18.2细胞表达

ADCC-V细胞系与CHO-CLDN18.2细胞系验证不同CLDN18.2抗体的ADCC效应

吉满生物科技（Genomeditech）依靠多年细胞系开发经验，利用巧妙的载体设计和第三代慢病毒报告基因系统，推出了CLDN-18.2细胞系、ADCC/ADCP细胞系等。此外，吉满生物科技（Genomeditech）还可提供多种表达及功能细胞系定制服务。另有现货TGF-β/CD24-Siglec10/4-1BB等众多靶点的表达及功能细胞系。

CLDN-18.2细胞系

ADCC/ADCP细胞系

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