银丰学术肿瘤靶向治疗胰腺癌

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关于胰腺癌

胰腺癌是世界上最为致命的癌症之一，被称为“癌中之王”，5年生存率不到5%，约80%的患者在确诊时已发生了转移，最常见的胰腺癌是胰腺导管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma，PDAC）。世界胰腺癌联盟将每年11月的第3个星期四定义为“世界胰腺癌日”。胰腺靶向治疗现状

胰腺癌治疗在过去二十年里几乎没有新的实质性进展，基本是靠化疗方案的进步实现的。近年来“如火如荼”的免疫治疗，一时也派不上用场，胰腺癌龟壳一般厚的细胞外基质（大量纤维结缔组织），让免疫细胞难以浸润，就算它们渗透进去，还要面对抑制性非常强的肿瘤微环境。又冷又硬的癌症，就算是O药和K药也不能一下子OK。目前看来，单药免疫治疗几乎无效，但是免疫联合治疗在早期临床研究中显示出一定的疗效。

靶向治疗在胰腺癌上同样是步履维艰。胰腺癌中最常见的两大基因突变，是KRAS和TP53，前者直到今年才终于有望摆脱“不可成药”的困局，后者仍然是油盐不进的铜豌豆，打中这两个靶子，难度实在是非同一般。但靶向治疗的路，并没有被完全堵死，DNA损伤修复缺陷，就是胰腺癌在基因组层面的一个显著特征，人类对抗“癌中之王”的努力，迈出了历史性的一步，正式迈入靶向治疗时代。

胰腺癌FDA批准靶向药物

FDA批准的胰腺癌靶向药列表

FDA批准PARP抑制剂奥拉帕利用于胰腺癌的一线治疗

年12月30日，FDA正式批准阿斯利康和默沙东的PARP抑制剂奥拉帕利（利普卓）胰腺癌适应症——作为单药一线维持疗法，用于携带BRCA胚系突变且含铂治疗未进展的转移性胰腺癌患者。批准基于奥拉帕利胰腺癌POLO研究，研究结果在ASCO大会公布，并发表在《新英格兰医学杂志》。POLO研究是首个基于分子标志物（BRCA1/2）选择胰腺癌患者的3期随机、双盲、安慰剂对照，奥拉帕利作为单药一线维持治疗与安慰剂对比的多中心临床研究，奥拉帕利组疾病进展风险降低47%，无进展生存翻倍（奥拉帕利组7.4个月，安慰剂组3.8个月）。

NCCN指南.V1中，奥拉帕利已从.V3版本的“Consider”升级为了正式的选择推荐。

COSMIC数据库胰腺癌主要基因突变

胰腺癌基因靶点研究探索

年12月8日，美国学者ChristopherNevala-Plagemann在《NatureReviewsClinicalOncology》发表胰腺癌的的靶向治疗和免疫治疗研究进展。

DDR缺失基因与PARP抑制剂联合治疗临床研究

目前胰腺癌中PARP抑制剂的研究主要集中在生殖系或体细胞BRCA1/2或PALB2突变患者，这部分患者占14%。全外显子组测序和RNA测序显示，BRCA1/2、PALB2、ATM、CHEK2和RAD51见于高达24%的患者中。目前，美国和以色列正在进行两项II期研究，以评估奥拉帕利DDR缺失胰腺癌中的疗效，美国研究的初步结果显示缓解率为20%。除了PARP抑制剂单药的临床研究，多个研究正在评估PARP抑制剂联合治疗的疗效。

KRAS突变

KRAS突变见于＞90%的胰腺癌中。一项研究中，KRASG12C抑制剂（AMG）在晚期KRASG12C突变实体肿瘤中显示出较好的耐受性，9例患者（无胰腺癌）中有6例患者疾病稳定，1例患者部分缓解。但KRASG12C突变在胰腺癌中很罕见，占所有KRAS突变的1%，最常见的针对KRASG12D的抑制剂需要进一步开发。

ALK重排

ALK重排见于2%胰腺癌中，约例胰腺癌患者进行基因测序发现5例ALK重排患者，其中4例患者使用了ALK抑制剂(克唑替尼、赛瑞替尼或阿来替尼)治疗，其中3例达到疾病稳定。一项旨在评估赛瑞替尼+化疗用于转移性胰腺癌的I期研究正在进行中。

NRG1融合

NRG1融合可能在转移性胰腺癌年轻患者中存在特异分子特征，一项研究中，在17例50岁以下患者中，4例（24%）患者发现可靶向突变。

BRAF缺失突变

BRAF缺失或插入见于1%的胰腺癌中。

CDK4/6抑制剂

两项评估CDK4/6抑制剂联合mTOR抑制剂或白蛋白紫杉醇用于胰腺癌的I期研究正在进行。

遗传基因

10%的胰腺癌被认为与家族史相关。对个有胰腺癌家族史的回顾性分析显示，28%的家族存在基因突变。家族性肿瘤综合征与胰腺癌风险增加相关。

胰腺癌免疫联合相关临床研究

dMMR与MSI

胰腺癌中dMMR发生率小于1%，但是胰腺癌治疗指南仍推荐晚期疾病患者进行MMR检测。

免疫联合治疗

其他多项评估免疫联合治疗的临床研究正在进行中。一项I期研究评估了纳武利尤单抗+cabiralizumab用于胰腺癌的疗效，以及随后开展了一项II期试验，以评估cabiralizumab+纳武利尤单抗±化疗的疗效，目前正在进行中(NCT)。

胰腺癌干性相关基因研究

CD9表达

年11月4日，来自克里克大学的研究人员在《NatureCellBiology》杂志上发表最新研究成果。无论是在肿瘤发展早期还是后期，肿瘤该细胞表明均表达一种名为CD9的蛋白质，CD9可增加细胞摄取谷氨酰胺的速率，而谷氨酰胺是一种氨基酸，有助于为癌症的生长提供能量。这些蛋白质不仅是癌症干细胞的标志物，而且还促进了它们的恶化行为。

Notch信号通路抑制剂Tarextumab

在胰腺癌组织中Notch配体和受体均呈高表达。有研究表明，耐药的胰腺癌干细胞与Notch信号通路激活有关。OMP-59R5（Tarextumab）干扰Notch2/3信号传导可延缓肿瘤复发，降低癌症干细胞频率，并调节肿瘤血管系统的功能。一项Ib期的临床试验发现，OMP-59R5(一种抗Notch2/3抑制剂)联合紫杉醇和吉西他滨治疗远处转移的胰腺癌，显示出良好的耐受性和缓解率(部分缓解46％，持续完全缓解77％)。OMP-59R5在同样在乳腺癌、卵巢癌和小细胞肺癌中具有抗肿瘤活性。

参考文献：

Nevala-PlagemannC,HidalgoM,Garrido-LagunaI.Fromstate-of-the-arttreatmentstonoveltherapiesforadvanced-stagepancreaticcancer[J].NatureReviewsClinicalOncology,:1-16.

WangVMY,FerreiraRMM,AlmagroJ,etal.CD9identifiespancreaticcancerstemcellsandmodulatesglutaminemetabolismtofueltumourgrowth[J].Naturecellbiology,,21(11):-.

YenWC,FischerMM,AxelrodF,etal.TargetingNotchsignalingwithaNotch2/Notch3antagonist(tarextumab)inhibitstumorgrowthanddecreasestumor-initiatingcellfrequency[J].Clinicalcancerresearch,,21(9):-.

作者：刘朝军

审核：谢宏梅窦峥

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