EBM胰腺癌术后最佳辅助治疗的循证医学探

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■EBM·循证医学

胰腺癌是预后较差的一种恶性肿瘤，总生存率在0.4%~4%之间，在西方国家死亡率排在恶性肿瘤第五位。虽然手术治疗可以提高胰腺癌的生存，但仅仅10%的胰腺癌患者有机会接受手术治疗。大多数治疗失败的原因为局部复发或肝转移，复发转移往往发生在术后1~2年。所以，胰腺癌术后给予辅助治疗似乎是一种合理的选择。本文回溯了近20年来关于胰腺癌术后主要的III临床研究，从而明确胰腺癌术后辅助治疗在胰腺癌治疗中的地位，并探讨胰腺癌最佳的辅助治疗方案。

01术后同步放化疗GITSGGITSG（胃肠肿瘤研究组织）进行了一项III期临床研究，研究于年发表在《Cancer》。HaroldO.DouglassJr等发现胰腺癌根治术后接受放化疗的患者显示出显著的生存优势。试验纳入的患者特征为R0切除术后的胰腺导管癌、腺泡癌以及未分化腺癌。研究方法：放疗剂量：DT40Gy/20fw1-2/5-6，分段放疗；化疗方案：5-Fumg/m2/dd1-3（每阶段放疗使用1周期）；治疗结束1月后开始给予维持治疗2年（5-Fumg/m2qw）。研究结果：研究分为三组，随机分配至单独手术组22例（control），随机分配至术后同步放化疗组21例（treatment），登记注册给予术后治疗组30例（registered）。三组中位生存分别为：10.9mo、21.0mo、18mo；2年生存率分别为：18%（95%CI，0.08-0.36）、43%（95%CI，0.25-0.63）、46%（95%CI，0.28-0.65）。研究最后结论，胰腺癌根治术后辅助放化疗对比单独手术是有效的。这项研究为胰腺癌术后的辅助治疗提供了理论依据。但是，研究报告发表后受到一些质疑的声音：首先研究入组较慢，经过8年入组43例患者，最终因为入组较慢而试验提前关闭；该研究中使用的大野照射、偏低剂量，还有分段治疗技术等都是较为过时的技术；术后辅助治疗选择了CRT和维持化疗，因为维持化疗的引入使得CRT术后辅助治疗的疗效可信度降低；研究中只有9%的患者完成了2年的维持治疗；对照组（control）的生存率较同时期研究低。所以，这样一个小样本、研究设计不十分严谨的试验所得出的结论可能说服力不够强。我们再来看看另外一项关于胰腺癌术后辅助同步放化疗的随机临床研究。EORTCEORTC研究是由荷兰的研究者Klinkenbijl等年发表在《AnnalsofSurgery》。该项研究旨在观察胰头癌和壶腹部癌术后给予以氟尿嘧啶为基础的辅助同步放化疗对比单独手术的生存获益。入组的患者为T1-2N0-1aM0的胰头癌、T1-3N0-1aM0的壶腹部癌，病理类型均为腺癌。年至年之间，例患者被随机分配至观察组（）和治疗组（）。例（55%）为胰腺癌（观察组54例，治疗组60例），在治疗组21例（20%）因术后并发症或患者拒绝而未接受治疗。治疗方案：放疗剂量：DT40Gy/20fw1-2/5-6，分段放疗；化疗方案：phase1，5-Fu25mg/kg/d（≤1mg）civ，phase2根据治疗毒性适当调整5-Fu用法用量。研究结果，观察组和治疗组的mOS分别为19.0movs24.5mo（p=0.），2年生存率分别为41%vs51%。2ys-OS胰头癌分别为26%vs34%（p=0.），壶腹部癌分别是63%vs67%（p=0.）。从研究数据来看，显而易见术后同步放化疗对生存无明显获益。EORTCupdateEORTC长期随访数据年同样发表在《AnnalsofSurgery》。中位随访时间为11.7年，例患者（73%）死亡，5ys-OS分别为22%vs25%（死亡风险0.91,95%CI：0.68-1.23，p=0.54），10ys-OS分别为17%vs18%（胰头癌8%、壶腹部癌29%），观察组与治疗组mOS为1.6yvs1.8y。EORTC研究最终未能证明辅助放化疗在胰腺癌治疗中的有效性。和GITSG一样，该研究同样存在诸多问题。研究包括了不同种族的患者，而且还将胰头癌和壶腹部癌纳入到同一个临床研究分析，研究中使用的放疗剂量依然偏低。治疗组大于20%患者没有接受意向性治疗，实验中非根治性切除或切缘阳性的患者也被纳入到研究中。EORTC和GITSG试验的不一致，不得不让人将GITSG试验中观察到的OS获益归功于化疗，而非放疗。ESPAC-年Neoptolemos等在《Lancet》上发表了ESPAC-1研究结果。该研究为了证实CCRT对比化疗在胰腺癌术后治疗中的作用，研究设计较为复杂的试验。

※未放化疗组vs放化疗组：69+74+35vs70+72+33；vs；未化疗组vs化疗组：69+70+96vs74+72+92；vs

年2月至年4月间纳入研究的病例来自于11个国家的61个医学中心。所有患者均接受根治性手术（R±），无局部扩散及远处转移，中位随访时间为10个月。治疗方案：辅助CCRT：RT20Gy/10f/2w，ChT5-Fumg/m2d1-3，中断2周后重复；维持化疗：5-Fumg/m2d1-5，LV20mg/m2d1-5，q4w。研究结果未证实胰腺癌术后同步放化疗有生存获益，CCRTvsno-CCRT的mOS为15.5movs16.1mo（HR=1.18，95%CI，0.90-1.55，p=0.24）；但研究发现术后辅助化疗有提高生存趋势，adj-ChTvsno-ChT的mOS为19.7movs14.0mo（HR=0.66,0.52-0.83，p=0.）。ESPAC-1updateESPAC-1研究的最终结果及更新年全文发表在《TheNewEnglandJournalofMedicine》。研究所用的放化疗方案与年的研究类似，研究设计稍有变化，增加了术后观察对照组。试验中位随访时间为47个月，例患者中例死亡（82%）。接受放化疗的患者5年生存率为10%，未接受放化疗的患者5年生存率为20%（p=0.05）。接受化疗的患者5年生存率为21%，未接受化疗的患者5年生存率为8%（p=0.09）。研究最后的结论为：胰腺癌根治术后行辅助化疗可显著改善患者生存，而术后同步放化疗甚至对改善生存有害。ESPAC-1这样的结论似乎让人难以接受，一时间成为众矢之的，很多研究者对该研究提出质疑和批评。大多数的质疑来源于试验本身的理解：复杂的实验设计本身可能存在偏差；EBRT使用过时的技术，放疗剂量偏低，而且使用了不符合放射生物学原理的分段治疗方式；研究没有交代EBRT、手术、病理及质量控制和质量保证等相关细节；放化疗组只有62%的患者完成了全部的放化疗疗程，化疗组只有42%的患者完成了预定的方案；研究采用的2-by-2队列不具有检测OS差异的特性；该研究放化疗组的生存率对比其他研究的结果更差。Reviews年由Chuong发表在《JGastrointestOncol》的Review也对ESPAC-1提出了质疑。文中提到ESPAC-1是最大规模的关于胰腺癌术后辅助治疗的前瞻性研究，它不仅未证明术后CRT对生存的获益，反而提示CRT有害。由于研究者随机化方式的选择、“背景”治疗的使用、缺乏质量管控、CRT治疗时间过长等原因，这项实验受到了广泛的批评。文中列举出Kinsella等人的演算结论，认为ESPAC-1试验中CRT组的不良结果与放疗剂量偏低有关。他们重新匹配了ESPAC-1试验中pT3N1患者，这些患者的治疗使用了现代放疗技术及较高放疗剂量进行同步放化疗。最终结果，患者生存率戏剧般的远高于ESPAC-1试验。虽然只是推测性的研究，但这些数据强调了在ESPAC-1试验中CRT并没有得到公正的评估。综述中还提到正在进行的RTOG研究，该研究两个目的是：第一，R0/R1切除胰头癌术后把厄洛替尼联合吉西他滨作为辅助治疗比较单独使用吉西他滨是否有生存获益；第二，吉西他滨背景治疗中加入CRT是否优于单独全程给予吉西他滨治疗。RTOG的结果将对阐明CRT的作用至关重要，我们期待这一研究结果的发布。在这之前，放疗科医生应该采纳使用现代放疗技术（如，IMRT等）的文献作为治疗参考，有预后不良因素的胰腺癌术后患者仍然可以考虑给予术后放疗。02术后预后不良因素我们注意到年一篇由Elshaer发表在《AnnRCollSurgEngl》的综述探讨了PDAC（胰腺导管腺癌）术后淋巴结情况对预后预测的价值。作者通过对已发表的临床研究证据的分析发现，pN1（AJCC7th）患者中总生存率与阳性淋巴结占比呈负相关，大多数的研究认为阳性淋巴结比率＞20%与较差的总生存率相关。英国皇家病理学院认为可靠的分期需要手术至少检出15枚淋巴结，AJCC第七版则要求至少检出12枚淋巴结。文章最终的结论是阳性淋巴结的数量和比例是与PDAC的整体生存相关的因素，而不是切除淋巴结的总数量。还有另外一篇年发表在《IntJRadiatBiolPhys》的III期研究则探讨了CA19-9与胰腺癌术后患者预后的关系。实验分析了90例RGOG研究中患者术后血清样本。研究结果：所有患者中CA19-U/ml与CA19-9＞U/ml的5ys-OS为22%vs0%；在吉西他滨治疗组CA19-U/mL与CA19-9＞90U/ml的mOS为21movs10mo。最终证明了在辅助CRT开始时CA19-9水平U/mL是最强的独立生存预测因子：CA19-9＞U/mL患者的死亡率增加了3倍以上。胰腺癌术后血清CA19-9水平是判断患者预后的一项有效指标，但是判断的标准尚存在争议。Bloomston等人证明胰腺癌术后CA19-9不能恢复正常就可等同于转移性疾病；Kinsella等人的研究表明，术后CA19-9超过正常水平2倍（70U/ml）就有可能拖累OS和PFS；Kondo等人在年证明，术后CA19-9水平超过37U/ml是影响预后的判断标准。源自RTOG的这一重要的前瞻性随机III期临床研究，最终结论认为CA19-U/mL水平可显著提高生存率，而与其他因素无关，CA19-9表达水平是胰腺癌患者辅助治疗的重要选择因素。综上所述，胰腺癌术后伴随有区域阳性淋巴结比例＞20%或CA19-9＞90U/ml等危险因素的患者，仍然需要利用现代放疗技术给予剂量较高的术后放疗（＞40Gy）。03术后辅助化疗胰腺癌的预后实在太差，术后的复发率和远处转移率很高，迫切需要一个有效的术后辅助治疗方法。而上述的一些术后辅助治疗的研究结论不尽一致，胰腺癌术后放疗或同步放化疗的作用尚不确定。所以，研究者们又把目光转向另外一种重要的治疗方式，术后辅助化疗的研究。JapanTrial年来自日本研究团队在《Cancer》上发表一项关于胰胆管癌辅助化疗的III期随机多中心研究。该研究所包括的病例有II-IV期的胰腺癌、胆囊癌、胆管癌及壶腹癌，在此之前胰胆管癌的术后辅助化疗作用尚不明确。该研究比较了这些肿瘤术后给予MMC+5-Fu（MF）和单独手术的OS及DFS。年4月至年6月期间有例胰胆管术后患者进入该研究（胰腺癌例，胆管癌例，胆囊癌例，壶腹部癌56例），随机分配至MF组和单独手术组。MF组化疗方案：MMC6mg/m2手术当天；5-Fumg/m2/dcivd1-5，术后w1,3；5-Fumg/m2qd，术后W5直至复发。研究结论只是发现胆囊癌患者接受姑息性手术后可能从辅助化疗中获益，但胰腺癌、胆管癌和壶腹癌未发现OS及DFS获益。JSAP年，也是来自日本的JSAP研究发表在《JpnJClinOncol》，该研究改变了化疗方案，用PF方案作为辅助化疗观察在接受根治术后的胰腺癌患者中的疗效。年至年间，日本11家机构的89例患者被纳入到研究，随机分配为术后化疗组和单独手术组，R1/2切除及有远处转移患者被排除在外。辅助化疗方案：DDP80mg/m2d1；5-Fumg/m2/dcivd1-5；4-8周后给予第2周期。最后术后化疗组和单独手术组的5ys-OS为26.4%vs14.9%（p=0.94），mOS为12.5movs15.8mo，5年复发率为73.6%vs80.8%，两组生存率与复发率无统计学差异。研究结论认为PF方案作为胰腺癌术后辅助化疗是安全和可耐受的，但无明确的生存获益。JNCI胰腺癌术后的辅助化疗，无论是MF方案还是PF方案均未观察到生存获益。自年Burris等发表了一项用吉西他滨治疗晚期胰腺癌的III期研究以来，吉西他滨被临床广泛的用于治疗不可切除的胰腺癌。晚期胰腺癌接受吉西他滨对比氟尿嘧啶治疗的mOS为5.65movs4.42mo（p=0.）。鉴于吉西他滨在晚期胰腺癌中的有效性，年日本的研究者发表在《BritishJournalofCancer》的JNCI研究将吉西他滨用于胰腺癌的术后辅助化疗。辅助化疗方案：GEMmg/m2d1,8,15，q4w×3。JNCI研究的对象为R0/R1切除的胰腺导管癌，年至年间例患者被随机分配到Gem辅助化疗组和单独手术组。两组mDFS为11.4movs5.0mo（HR=0.60，95%CI：0.40-0.89；p=0.01），mOS为22.3movs18.4mo（HR=0.77,95%CI：0.51-1.14；p=0.19）。研究结论：吉西他滨作为胰腺癌术后的辅助化疗延长了DFS，但OS无明显获益。CONKO-1年，德国和澳大利亚的研究发表在《JAMA》的CONKO-1研究得出来与JNCI研究不同的结论。CONKO-1也是一项研究胰腺癌术后应用吉西他滨作为辅助化疗对比单独手术的研究。与JNCI相类似，年7月至年12月来自88个医学中心的例R0/R1切除的cT1-4N0-1M0期胰腺癌患者被随机分配到Gem辅助化疗组和单独手术组。辅助化疗方案：GEMmg/m2d1,8,15，q4w×6。研究结论：吉西他滨作为胰腺癌术后辅助化疗可以延缓复发，且患者耐受性较好，3-4级不良反应很少发生。年CONKO-1研究又公布了数据更新，中位随访个月的结果同样发表在《JAMA》。Gem组与对照组DFS为13.4movs6.7mo（HR=0.55,95%CI，0.44-0.69；p＜0.）；5ys-OS为20.7%vs10.4%（HR=0.76,95%CI，0.61-0.95；p=0.01）；10ys-OS为12.2%vs7.7%。最终CONKO-1研究得出结论，在肉眼完全切除胰腺癌的患者中，与单纯观察相比，6个月的吉西他滨辅助治疗可提高整体生存率（OS）和无病生存率（PFS）。从而，该项研究确立了吉西他滨作为术后辅助化疗在胰腺癌治疗中的地位。ESPAC-3年Neoptolemos等在《JAMA》上发表了另外一项CF方案对比GEM胰腺癌术后辅助化疗的ESPAC-3研究。ESPAC-3是迄今为止规模最大的关于胰腺癌R0/R1切除术后辅助治疗的随机III期临床研究，共入组8例患者。年7月至年1月期间入组的R0/R1切除胰腺导管腺癌，排除并发有腹水、远处转移及糖尿病的患者。辅助化疗方案：Gem组：GEMmg/m2iv＞30mind1,8,15，q4w×6；CF组：5-Fumg/m2/dcivd1-5，LV20mg/m2d1-5，q4w×6。中位随访时间为34.2个月。CF组3-4级口腔粘膜炎和腹泻较高，Gem组3-4级血液毒性较高。ESPAC-3最后结论，吉西他滨对比CF方案在改善胰腺癌术后总生存上疗效相似。JASPAC年日本的III期随机研究JASPAC01发表在《Lancet》，该研究进行了S-1与吉西他滨的非劣效性评价。日本的33家医院参与了试验，收集了年4月11日至年7月29日例I-III期的胰腺导管癌R0切除术后患者，入组的患者被随机分配到Gem组和S-1组。辅助化疗方案：Gem组：GEMmg/m2iv＞30mind1,8,15，q4w×6；S-1组：S--60mgbidd1-28，q6w×4。在中期疗效分析时所有预设的终点均已达到，该研究被提前终止：死亡风险（HR）0.57（95%CI，0.44-0.72；非劣效性p＜0.0；优越性p＜0.0）。Gem组和S-1组5ys-OS为24.4%vs44.1%。Gem组3-4级血液毒性及肝脏毒性较高，而S-1组口腔粘膜炎及腹泻较高。作为胰腺癌术后的辅助治疗，S-1的疗效明显优于吉西他滨。所以，研究认为S-1可能成为日本胰腺癌术后患者治疗的新标准治疗，但在亚洲以外地区需要更多的临床研究。ESPAC-4年Neoptolemos等关于胰腺癌术后辅助化疗Gem+CapvsGem的ESPAC-4研究发表在《Lancet》。这项来自英格兰、苏格兰、威尔士、德国、法国和瑞典的92家医院的开放的随机多中心III期研究，符合入组条件的患者年龄在18岁以上，均经过胰腺导管腺癌根治术(R0或R1切除)。例患者术后12周被1:1随机分配到Gem+Cap组和Gem组。中位随访时间43.2个月。辅助化疗方案：Gem+Cap：GEMmg/m2w1,23，q4w×6；CAPmg/m2d1-14，q3w×6。最终有例胰腺导管腺癌R0/R1切除后的患者被统计分析。两组的mOS为28movs25.5mo（HR=0.82，95%CI，0.68-0.98；p=0.）；2ys-OS为53.8%vs52.1%；5ys-OS为28.8%vs16.3%。研究发现联合化疗组疗效占优，吉西他滨和卡培他滨的联合也可以做为胰腺导管腺癌切除术后辅助治疗的标准方案之一。年ESPAC-4数据更新发表在《JAMA》，更新的研究数据显示：Gem+Cap组和Gem组的OS为30.2mo（95%CI，25.8-33.5mo）vs27.9mo（95%CI，24.8-29.9mo）（HR=0.81;95%CI，0.68-0.98；p=0.03）；5ys-OS为28.0%vs17.1%。ESPAC-4数据更新进一步证实了胰腺癌术后吉西他滨联合卡培他滨作为辅助化疗的作用。PRODIGE24在转移性胰腺癌患者中，和吉西他滨一样FOLFIRINOX联合化疗获得了较长的总生存期。PRODIGE24试图比较mFOLFIRINOX方案和吉西他滨作为胰腺癌患者术后辅助治疗的疗效和安全性。例胰腺导管腺癌切除术后的患者随机分配mFOLFIRINOX组和Gem组。辅助化疗方案：mFOLFIRINOX：OXA85mg/m2d1,CPT-mg/m2d1，LVmg/m2d1，5-Fumg/m2civ-46h，q2w×12；GEM：mg/m2d1,8,15q4w×6。入组标准包括经组织学证实的胰腺导管腺癌、3～12周内接受胰腺癌根治术（R0[所有切缘的1mm范围内无癌细胞]或R1[≥1个切缘的1mm范围内有癌细胞]）等。排除标准规定不完全（R2）切除、随机分组后21日内血清CA19-9＞U/mL等情况不符合入选条件。中位随访时间为33.6个月。两组mPFS分别为21.6个月和12.8个月（癌症相关事件、第二癌症或死亡的分层风险比，0.58；95%CI，0.46-0.73；P＜0.）；3ys-DFS分别为39.7%和21.4%；mOS分别为54.4个月和35.0个月（死亡的分层风险比，0.64；95%CI，0.48-0.86；P=0.）；3ys-OS分别为63.4%和48.6%；3-4级不良事件的发生率分别为75.9%和52.9%，Gem组1例患者死于毒性作用（间质性肺炎）。研究结论：在胰腺癌切除术后患者中，与吉西他滨相比，mFOLFIRINOX方案辅助治疗获得了显著的生存期获益，但毒性作用的发生率较高。综上所述，早期探索将MF方案、PF方案等化疗药物用于胰腺癌术后治疗失败，直到引入嘧啶类化疗药物吉西他滨后才有所改善。从CONKO-1研究证实吉西他滨可整体提高胰腺癌术后的OS和PFS，到ESPAC-3研究发现吉西他滨与CF方案疗效相当，胰腺癌术后的辅助治疗有了更多的选择。原本JASPAC01只是为了证明S-1与吉西他滨的非劣效性，却意外发现在东亚患者中胰腺癌的术后治疗S-1优于吉西他滨的疗效，从而又奠定了S-1在胰腺癌术后辅助化疗中不俗的地位。几乎同时，西方的研究者用ESPAC-4研究证实了吉西他滨联合卡培他滨优于单药吉西他滨。最近的PRODIGE24研究又证明mFOLFIRINOX较吉西他滨获得更显著的生存获益。胰腺癌术后辅助化疗似乎比术后放疗的维度更加丰富，研究的数据也更充分，给胰腺癌的治疗带来了希望。04术后IC+CCRT+AC年由WilliamF.Regine等在《JAMA》发表了一项胰腺癌术后综合了同步放化疗和辅助化疗的辅助治疗新模式的研究。这种术后辅助治疗模式是否可以在辅助化疗的基础上进一步提高胰腺癌的生存率呢？RTOG这项研究来自美国，年7月至年7月期间共入组了例T1-4N0-1M0胰腺癌术后的患者，例被随机分配到CCRT+5-Fu，例被分配到CCRT+Gem。CCRT前化疗方案：5-Fu组：5-Fumg/m2/dw1-3；Gem组：GEMmg/m2qw×3。CCRT治疗方案：RT：DT50.4Gy/28f，其中肠系膜、主动脉旁、胰十二指肠、肝门淋巴结引流区45Gy/25f，瘤床局部推量5.4Gy/3f；ChT：5-Fumg/m2/dcivqd。CCRT后化疗方案：5-Fu组：5-Fumg/m2/dcivfor3mo，（4wonplus2woff）×2；Gem组：GEMmg/m2qwfor3mo，（3wonplus1woff）×3。我们注意到该研究的分组中CCRT+Gem组T3-4胰腺癌占比有较高（81%），CCRT+5-Fu组为70%，p=0.01。研究观察到CCRT+Gem有生存获益的趋势，但无统计学差异。两组中最常见3-4级非血液毒性为腹泻，其中CCRT+5-Fu组为19%，CCRT+Gem组为15%。其他常见的3-4级毒性反应为口腔粘膜炎（15%vs10%）和消化道反应（11%vs10%）。RTOGupdate年RTOG研究5年随访结果公布在《AnnSurgOncol》，遗憾的是该研究没有观察到两组OS无差异。※OS分层分析：胰头癌※首次局部复发的部位虽然该研究更新的随访5年的最终结果并未达到统计学意义，但观察到了吉西他滨组对生存的边缘差异值得进一步探讨。首先，研究过程中，CCRT+5-FU组有41%复发的患者接受了抢救性化疗，这其中有81%的患者接受了吉西他滨的治疗，这种情况可能稀释了两组研究对象的存活率差异。其次，CCRT+Gem组中，T3-4患者的比例更高（81%vs70%，P=0.）。还有，该研究的基础设计中吉西他滨有较长时间的中断，可能会对吉西他滨的生存益处产生潜在的负面影响：CCRT+Gem组的患者在术后CCRT前仅仅给予一个周期的3周剂量的吉西他滨化疗，停药1-2周后开始以氟尿嘧啶为基础5.5周的CCRT，放化疗后3-5周后才开始继续吉西他滨的治疗。吉西他滨在该试验组中中断的时间达2.5-4个月。所以，笔者认为以氟尿嘧啶为基础的同步放化疗在CCRT+Gem组中的治疗设计，事实上无法达成研究所希望观察的OS差异。也可能正因如此，即使该试验的局控率将近其他研究的2倍，但远处转移率却超过70%。正在进行的RTOG研究可能是最终证明CCRT在胰腺癌术后治疗地位的希望。※RTOG方案：评估厄洛替尼和放化疗作为胰腺癌术后辅助治疗的效果05术后辅助生物化疗年以来，吉西他滨成为了转移性胰腺癌的标准治疗，近些年FOLFIRINOX方案及白蛋白紫杉醇联合吉西他滨显示出超过单独使用吉西他滨的疗效。同步放化疗在局限进展期胰腺癌的治疗角色尚有争议，厄洛替尼的疗效也不十分清楚。LAP07和CONKO-两个研究旨在探讨化疗或同步放化疗联合厄洛替尼在胰腺癌术后治疗的疗效。LAP年PascalHammel等在《JAMA》上发表LAP07研究，评价同步放化疗能否改善在接受吉西他滨术后化疗4个月后的局部晚期胰腺癌患者总体生存，并评价厄洛替尼对生存的影像。该研究是一项开放的III期随机临床研究，年至年间纳入例患者。第一次随机分配，例患者接受吉西他滨单药化疗，例患者接受吉西他滨+厄洛替尼（GemErlo）联合治疗。PFS达到4个月的患者进行第二次随机分配，例患者接受2个月相同方案的化疗，例患者给予同步放化疗。治疗方案：ChT：GEMmg/m2/ww1-3，q4w×4；Bio：Erlotinibmgqd，维持阶段mgqd；CCRT：3DCRT,DT54Gy，CAPmg/m2bid。例患者进入了第一次随机分配，例患者进入了第二次随机分配。中期分析时有例患者死亡（放化疗组例，化疗组例），中位随访时间36.7个月。放化疗组与化疗组OS为15.2movs16.5mo（HR=1.03；95%CI，0.79-1.34；p=0.83）,结果无统计学差异。GemErlo组与吉西他滨单独化疗组的mOS为11.9movs13.6mo（HR=1.19；95%CI，0.97-1.45；p=0.09；死亡vs）。同步放化疗有提高局部控制率的趋势（32%vs46%，p=0.03），除了恶心以外无3-4级毒副反应。研究结论：放化疗与单纯化疗在总生存率上无显著差异，吉西他滨与吉西他滨联合厄洛替尼作为维持治疗在总生存率上无显著差异。CONKO-年MarianneSinn等在《JClinOncol》发表CONKO研究，该研究的目的是观察吉西他滨联合厄洛替尼治疗PDAC术后（R0）患者的疗效。年4月至年7月来自57个中心的例患者被随机分配至GemErlo组和Gem组。中位随访时间54个月。治疗方案：GEMmg/m2iv＞30mind1,8,15，q4w×6；Erlotinibmgqd。例（83%）复发，GemErlo组和Gem组mDFS为11.4movs11.4mo（p=0.26），mOS为24.5movs26.5mo（p=0.61），5ys-OS为25%vs20%（p=0.61）。研究结论：CONKO-是第一个研究化疗和靶向治疗联合应用于PDAC辅助治疗的研究。吉西他滨联合厄洛替尼术后辅助治疗24周与单药吉西他滨比较没有改善DFS和OS。Metaanalysis年武汉同济医学院的HuaChen等在《BMCCancer》发表了一项关于胰腺癌术后辅助治疗的Meta分析。该项分析共收集了6个试验，其中2个为II期研究，其他的为III期随机研究。共包括例患者，治疗组0例接受其他辅助治疗（如CF、S-1、GEM+Cap、GemErlo、GEM+氟尿嘧啶/替加氟），对照组例仅接受吉西他滨单药治疗。两组OS（HR=0.87；95%CI，0.70-1.07；P=0.19）和DFS（HR=0.85；95%CI，0.71-1.02；P=0.08）无显著差异。将治疗组进一步分层为三组：Group1：CF方案治疗组；Group2：S-1治疗组；Group3：GEM联合治疗组。亚组分析显示，研究仅S-1组比较对照组观察到显著差异，OS（HR=0.59；95%CI，0.46-0.74；P0.0）和DFS（HR=0.63；95%CI，0.52-0.75；P0.00）。最后该Meta分析得出的结论是，胰腺癌术后的辅助治疗与标准治疗吉西他滨单药比仅S-1方案观察到显著的生存获益，但这一结论可能需要更多的研究证实。06小结综上所述，胰腺癌的术后辅助治疗经过了一个较为漫长的探索过程。早期术后同步放化疗的多项研究，不管因为何种原因多数研究均得出了阴性结果，包括进行的一些治疗模式改变的努力均未观察到理想的结果，因为这些研究本身的缺陷导致争议至今。仍在进行的RTOG研究有可能平息CRT在胰腺癌术后治疗的地位之争。在这之前，胰腺癌术后具有淋巴结阳性及CA19-9＞90U/ml等高危因素的患者，考虑给予术后放疗或同步放化疗似乎是较为合理的选择。与术后放疗相反，术后辅助化疗的必要性逐渐达成共识，并且有高质量的临床研究证据支持。早期胰腺癌术后辅助化疗研究使用的MF、PF等方案未观察到生存获益。之后的研究证实吉西他滨作为术后辅助治疗可提高整体生存率，并进一步证实吉西他滨对与CF方案疗效相当。根据ESPAC-4研究结果，西方的学者推荐将吉西他滨和卡培他滨的联合做为胰腺导管腺癌切除术后辅助治疗的标准方案之一。最新的研究表明，mFOLFIRINOX较吉西他滨获得更显著的生存获益。来自东方的多项研究也观察到S-1在胰腺癌术后辅助治疗中的卓越疗效。分子靶向治疗在其他疾病获得了巨大的成功，但遗憾的是胰腺癌术后进行的这些研究均无功而返。我们通过对这些研究的回顾，基于当前证据水平的胰腺癌术后最佳的辅助治疗模式渐渐浮出水面。在NCCN指南中，PRODIGE24研究方案FOLFIRINOX和ESPAC-4研究方案吉西他滨+卡培他滨作为I类首选推荐用于胰腺癌术后的辅助治疗，吉西他滨单药和CF方案则作为其他方法被I类推荐。也许是因为西方世界对于遥远东方的偏见，亦或是因为某些商业上的原因，被多个研究所证实的S-1在胰腺癌术后辅助治疗的疗效未被NCCN指南所认可，甚至连2A类推荐都没有S-1的身影。但是，这并没有影响到包括中国在内的亚洲国家广泛的将其应用于胰腺癌的术后辅助治疗，而且作为标准治疗之一。目前还没有mFOLFIRINOX方案与GemCap或Gem+S-1的大型III期随机对照临床研究，也许这是胰腺癌术后辅助治疗值得进一步探讨的部分。参考文献文献较多，上下滑动

[1]Gastrointestinaltumorstudygroup.Furtherevidenceofeffectiveadjuvant