文献学习胰腺癌免疫治疗抵抗机制

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随着多款免疫检查点抑制剂的上市，免疫治疗在多个瘤种取得惹眼的疗效，肿瘤治疗已然进入免疫治疗时代。然而胰腺癌的免疫治疗却略显冷清，多个免疫治疗胰腺癌研究失败，本文浅析胰腺癌免疫治疗抵制的可能机制。胰腺癌对免疫治疗反应率较低，与胰腺癌组织具有大量致密的基质和免疫抑制状态的免疫微环境（TME）有很大关系，下面一一阐述。

胰腺基质

胰腺组织含有大量的细胞外基质，占到整个胰腺组织的50%-70%以上，主要由纤维原细胞，胶原细胞，透明质酸（HA），蛋白聚糖，血管组成。基质由胰腺干细胞分化而来，当胰腺受到外伤、感染或者TGFβ，TNFα，IL1，IL6等细胞因子的刺激时，胰腺干细胞会活化并分化为基质组织细胞，同时分泌α平滑肌动蛋白（αSMA），加速基质纤维化。大量的基质会包裹TME中的效应T细胞，形成三级淋巴样组织，抑制T细胞对肿瘤细胞的浸润。另外大量的基质会压迫血管，导致组织缺氧，激活HIF及负性免疫调节通路，导致免疫抑制，促进肿瘤发生，减少免疫应答。

胰腺癌干细胞还会分泌大量细胞因子和蛋白，如CXCL12，FGFR2，IL6，GM-CSF，IL1，TGFβ等。这些细胞因子和蛋白具有调动负性免疫调节细胞或者抑制免疫细胞功能的作用。如趋化因子CXCL12能够阻止T细胞迁徙浸润，FGFR2促进巨噬细胞向M2型巨噬细胞分化，IL6，GM-CSF可以招募MDSCs，而IL1，TGFβ可以反向促进胰腺干细胞的活化。

图一：胰腺癌基质.(A)HE染色下的胰腺癌基质，箭头所示为胰腺癌内皮细胞。（B）基质示意图；（C）大量基质包裹T细胞，形成三级淋巴样组织（*）

免疫微环境

既往文献表明，胰腺癌的免疫微环境为抑制性免疫状态，包含有大量的免疫抑制细胞和负性免疫调节因子，在此小编大致梳理下。

胰腺癌免疫微环境的免疫细胞主要包含T细胞（效应T细胞和辅助性T细胞）、巨噬细胞，树突状细胞/APC细胞，MDSCs和少量B细胞。

（一）效应T细胞即CD8+T细胞。胰腺癌中早期浸润的大量免疫抑制细胞和致密的基质阻止CD8+T向肿瘤细胞迁徙浸润；缺乏优质的抗原致使APC细胞成熟不良，无法递呈抗原激活T细胞；另外大量基质导致癌组织中缺氧以及大量LAG3表达，导致T细胞增殖减少，而IFNY，IL2等分泌的减少，减弱了T细胞增殖活化。

（二）辅助性T细胞包括Th1、Th2、Treg和Th17细胞。Th1细胞表达IFNγ，促进APC和CD8+细胞激活。Th2细胞表达IL5，TGFβ，抑制效应T细胞激活；肿瘤细胞表达CCL5，L1CAM，促进Treg细胞迁徙，表达CTLA4，并直接抑制效应T细胞活化。在胰腺癌肿瘤微环境中，较低的PH值和负性调节因子的分泌，Th2细胞和Treg细胞大量表达，形成免疫抑制状态。

（三）树突状细胞（DC细胞）。树突状细胞通过多种途径影响其他免疫细胞：DC细胞以前体未激活形式存在，受Th1或者Th2细胞调节，分化为髓样或者血浆DC细胞，前者进行抗原递呈，由于胰腺癌中Th2细胞大量存在，致使髓样DC细胞分化减少，抗原递呈功能减弱；肿瘤细胞分泌各种细胞因子，如VEGF，IL10，IL6，GM-CSF抑制DC细胞的成熟；肿瘤细胞缺乏足够高质量的新抗原刺激DC细胞成熟和迁徙；DC分泌CXCR1和CXCR2，影响T细胞共刺激信号CD80和CD86，分泌CCL22，招募Treg等免疫抑制细胞。

（四）巨噬细胞和MDSCs。巨噬细胞包括M1细胞（吞噬肿瘤巨噬细胞）和M2（肿瘤相关巨噬细胞）。在胰腺癌中受到IL4，IL10和TGFβ表达的影响，M2细胞大量表达，M2细胞本身又可以表达PDL1，CCR2配体等影响免疫检查点通路，从而形成免疫抑制环境。MDSCs具有抑制吞噬肿瘤作用的负性免疫调节作用，也能够表达PDL1等配体，抑制免疫激活，另外还表达MMP9、VEGF等与肿瘤浸润迁徙、血管生成息息相关。

总而言之，在胰腺癌肿瘤微环境中各种细胞和细胞因子相互作用和影响，形成抑制性的免疫微环境，为免疫逃逸提供条件，促进肿瘤发生发展。

免疫筛选假说（3E理论）

上面已经分析胰腺癌特殊的免疫抑制环境和大量的基质，不利于免疫细胞向肿瘤细胞迁徙，也不利于抗肿瘤药物向肿瘤组织的转运。除了负性的免疫环境能够影响到免疫治疗的应答效果之外，整个免疫微环境造就了异质性差的胰腺癌细胞，从而对免疫治疗的应答不同。有学者提出免疫筛选假说（3E假说），进一步解释了这种免疫细胞异质性对于免疫治疗疗效的影响。

肿瘤的发生与三种免疫状态有关，免疫清除、免疫监视和免疫逃逸。当机体出现肿瘤细胞时，机体会动用免疫系统进行免疫清除，随后处于免疫监视状态下，而肿瘤细胞迫于这种压力，会出现变异，表达新的抗原形成异质性，从而试图逃逸免疫监视，如果逃逸成功则发生肿瘤，此时由于有高质量的新抗原表达，对于免疫检查点抑制剂治疗后解除免疫抑制的状态，免疫细胞能够较好的识别肿瘤细胞，从而清除肿瘤细胞，免疫疗效较好。而在胰腺癌的发生过程中，抑制性的免疫环境对于胰腺癌细胞来说缺少变异和进化的压力，抗原表达相对单一，缺乏高质量的抗原表达，导致免疫细胞的活化和对肿瘤细胞的免疫攻击效能减弱，因此对于单一的免疫检查点抑制剂治疗疗效不佳。（见下图）

图二：免疫筛选理论

总之，胰腺组织本身的特点，以及早期抑制性免疫微环境的形成，导致胰腺癌对于单一的免疫检查点抑制剂治疗效果不佳，针对基质和负性免疫调节各个靶点的实验研究正在如火如荼的进行中，胰腺癌免疫治疗的光明未来可期。

参考文献：

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