高歌猛进PD1抗体用于胃肠癌，疗效惊

　　上市两年多，PD-1抗体如脱缰的野马，攻城略地，势如破竹，成功的拿下晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌和霍奇金淋巴瘤五大肿瘤的适应症，给国内外无数的晚期肿瘤患者带来了重生的希望。更让人惊喜的是默沙东的PD-1抗体Keytruda已经获批非小细胞肺癌的一线治疗，意味着更多的患者可以不再遭受化疗之苦，直接使用副作用更小有效率更高的新药，期待更多的肿瘤患者从这一“抗癌神药”中获益。

　　作为近几年抗肿瘤药物最大的黑马，PD-1抗体还在继续创造神话：针对肝癌、肠癌、胃癌、乳腺癌和其他各种肿瘤的临床试验都在进行中，据说全球一共有多个PD-1抗体相关的临床试验，大部分肿瘤获批好像仅仅是时间问题。

　　PD-1抗体的优势在于给了无数晚期无药可救的患者一线希望，比如咚咚的抗癌明星兰先生，罹患肠癌。在经历了了无数的治疗和复发的轮回之后，凭借高难度的手术和全新的免疫疗法(PD-1抗体联合CTLA-4抗体)得以新生，体重从50kg飙到了92kg。但我们相信这并不仅仅是兰先生的运气使然，兰先生顽强的精神让我们看到了大家战胜肿瘤的希望。这份希望也是我们咚咚肿瘤科APP存在的意义：只要不放弃，每位患者都有机会。点击此处查看兰先生的治疗经历，可以参考。

　　胃肠道肿瘤是最常见的消化道恶性肿瘤。据统计，在中国，胃癌的发病率占第二位，死亡率居第一位;结肠癌发病率占第三位，死亡率居第四位。胃肠肿瘤一线化疗或者靶向治疗失败之后，二线的治疗选择非常的有限，有效率也很低。其实，很多晚期胃肠道肿瘤的患者处于无药可用或者不断化疗的轮回，直到身体不能承受。

　　好消息来了。

　　11月10号，全宇宙著名的制药公司BMS宣传：在一个由很多胃癌患者参与的大型3期临床试验中，使用PD-1抗体Opdivo治疗可以让患者活得更长，具体的为临床数据我们择期发布。

　　这个三期临床试验正式开启了免疫治疗药物冲击胃肠道肿瘤的号角。

　　其实，PD-1抗体早就有不少胃肠道肿瘤相关的临床数据公布。我们总结一下供咚咚粉丝们参考。

胃癌

　　Keytruda对PD-L1阳性的胃癌-客观反应率(ORR)30%

　　这是年ESMO会议公布的PD-1抗体Keytruda针对PD-L1阳性的1b期胃癌患者的临床数据。客观反应率(ORR)指的是患者的用药之后肿瘤至少缩小30%。

　　临床设计：对名胃腺癌/胃食管结合部肿瘤患者进行PD-L1检测，65(40%)位是PD-L1表达大于1%的，招募其中的39名患者(19名来自亚洲，20名来自其他国家)。这39位患者中67%经历过至少2种治疗。Keytruda的剂量是10mg/kg，2周一次。

　　结果：在19名亚洲患者中，6名患者肿瘤缩小，客观反映率(ORR，包括确认的和未确认的)是31.6%;20名其他国家的患者中，6名患者肿瘤缩小，ORR是30%。年ASCO的报道最后确认的ORR是22%。

　　副作用：最常见的治疗相关的副作用是甲状腺功能减退和疲劳，三级以上副作用包括低血氧、神经病变和肺炎。

　　鉴于Keytruda针对PD-L1阳性的胃癌/食管癌效果不错，一个二期临床试验Keynote已经开始进行，研究Keytruda单药或者联合顺铂和5-FU，还有HER2抗体赫赛汀，初期的临床数据表明连用的安全性可控。菠菜君期待更好的数据公布，也会及时给咚友报道。

　　Opdivo针对胃癌-客观反应率14%

　　年的消化道肿瘤年会公布了Opdivo针对胃癌的checkmate-的临床结果

　　临床设计：招募例胃癌或胃食管结合部肿瘤患者，其中59位分到Opdivo单药组，剂量3mg/kg，2周一次;剩下的位患者接受Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy的治疗，未公布数据。82%的入组患者至少接受过2种治疗手段。

　　结果：59名患者中，8位患者肿瘤缩小，包括一位CR患者，ORR是14%。11名患者肿瘤稳定无进展，总的疾病控制率是32%。8名有效患者中，中位的持续时间是7.1个月。中位的OS是5个月。

　　PD-L1的影响：PD-L1表达大于1%的患者，ORR是27%;小于1%的患者ORR是12%。PD-L1大于5%的患者ORR是33%，小于5%的患者ORR是15%。

　　副作用：副作用可控，常见的是乏力、皮疹和食欲减退。三到四级的副作用发生率是17%，常见的是ALT升高、乏力、呕吐和腹泻。

肠癌

　　Keytruda针对MSI-H的肠癌-62%

　　年ASCO公布了默沙东的一项临床试验，用来评估MSI-H在肠癌和其他癌症中作为PD-1抗体使用效果的预测指标。

　　临床设计：初期招募了48位患者，包括肠癌和其它癌症，分成了三组：A组是13位MSI-H的肠癌患者，B组是25位非MSI-H的肠癌患者，C组是MSI-H的其他癌症患者。MSI-H的检测方法用的是基于PCR的方法-Promega的试剂盒。keytruda使用剂量是10mg/kg，两周用一次。

　　结果：A组MSI-H的肠癌患者ORR是62%，DCR是92%;B组非MSI-H的肠癌患者ORR是0，DCR是16%;C组MSI-H的其他癌症的患者，ORR是60%，DCR是70%。数据太惊艳，不忍直视。具体如下图：

　　Keytruda针对PD-L1阳性的肠癌-4.3%

　　年ESMO公布了默沙东的Keytruda针对PD-L1阳性的结直肠癌的数据

　　临床设计：检测了名患者的PD-L1表达情况，发现33名患者PD-L1阳性。招募了33名患者中的23名进行Keytruda治疗，10mg/kg2周一次。

　　结果：很糟糕，23名患者仅有1例达到PR(4.3%)，疾病进展(PD)的比例69.6%，这个小临床提示PD-L1阳性的结直肠癌不能从PD-1抗体治疗中获益。然后对仅有的一例PR患者进行分析发现这例患者是MSI。(AbstractNumber)

　　Opdivo单药或者联合Yervoy针对MSI-H肠癌-27%和15%

　　这是年ASCO公布的最新的临床数据。

　　临床设计：招募了33位MSI-H的肠癌患者接受Opdivo单药治疗，26位MSI-H的肠癌患者接受3mg/kgOpdivo联合1mg/kgYervoy治疗，10位非MSI-H患者接受3mg/kgOpdivo联合1mg/kgYervoy治疗。MSI-H的患者结果如下图，非MSI-H的10位患者的数据根本就没有具体公布，只说了PFS是1.4个月，真的好糟糕，联合也不行，肠癌患者用药前一定检测MS。MSI-H的患者的PFS至少在5.3个月以上。(AbstractNo:)

　　对于MSI-H的肠癌患者，如果单药使用Opdivo：27%的患者肿瘤缩小至少30%,24%的患者肿瘤不进展，所以51%的患者肿瘤没有长大;只有33%的患者肿瘤长大，因为还有15%的患者没有评估。

　　对于MSI-H的肠癌患者，如果Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy：15%的患者肿瘤缩小30%，但是65%的患者肿瘤没有进展，所以80%的患者肿瘤得到了控制，只有12%的患者肿瘤发生了进展。

　　注意：CTLA-4抗体Yervoy是个副作用不小的药，但却是目前和PD-1抗体进行联合最多的药。菠菜见过好多位身体倍棒的肿瘤患者在PD-1抗体和CTLA-4抗体的联合治疗中饱受副作用的煎熬，比如持续的发烧、酸疼和严重的皮肤副作用。身体不太好的患者慎重选择这种联合。

　　那MSS的患者到底咋办?难道真的就没有办法了?因为90%的肠癌患者都是MSS类型的，MSI-H类型的患者只占10%。

　　别着急，有一个办法。

　　PD-L1抗体Tecentriq联合cobimetinib对MSS的肠癌患者有效

　　这也是年ASCO的最新数据，终于给了MSS的肠癌患者一线希望。

　　临床设计：招募23位肠癌患者。Atezolizumab的剂量是每次mg，2周一次;cobimetinib的剂量是每天20-60mg(吃21天，停7天)。

　　结果：4位患者肿瘤缩小至少30%，5位患者肿瘤不进展，总的疾病控制率接近40%。4位肿瘤缩小的患者中三位是MSS的患者，一位不知道，真是MSS患者的福音了。

　　副作用：常见的副作用包括括腹泻(69.6%)，乏力(52.2%)，痤疮性皮炎(43.5%)，皮疹(34.8%)，斑丘疹(26.1%)，瘙痒(26.1%)和恶心(26.1%)。

　　所以，肠癌患者一定先检测MSI的类型，然后根据类型科学的选择药物。

食管癌

　　Keytruda对PD-L1阳性的食管癌-30%

　　年的消化道肿瘤年会公布了Keytruda针对PD-L1阳性的食管癌的临床结果。

　　临床设计：招募23位食管癌或者胃食管结合部肿瘤患者，大部分接受过2-3次治疗。PD-L1的检测是使用Dako的22C3进行，食管癌中PD-L1表达大于1%的概率是44.6%。Keytruda的剂量是10mg/kg，2周一次，真贵。

　　结果：总的客观反映率是30%。在17位鳞癌患者中，ORR是29%;在5位腺癌患者中，ORR是40%。研究者们发现有的患者效果很好，也没有复发;但是，有的患者很快会耐药，肿瘤复发，他们在努力找一些预测分子。

　　副作用：39%的患者发生治疗相关的副作用，三级以上副作用的比例是17%，常见的副作用是食欲减退、皮疹和肾功能不全。

　　Opdivo针对食管癌-15.6%

　　ESMO公布了日本进行的opdivo针对食管癌的临床数据

　　临床设计：招募65位标准化疗失败的日本食管癌患者，Opdivo的剂量是3mg/kg，2周一次。每6周评估一下效果。

　　结果：在可评估的64位患者中，1位CR，9位PR，ORR是15.6%。

　　副作用：65名患者中，12名发生严重的副作用，1名发生三级肺炎，没有死亡事件。Abstractnumber：

壶腹部癌、胰腺癌、胆管癌和小肠癌

　　Keytruda针对MSI-H的非肠癌的胃肠道肿瘤数据-47%

　　年消化道肿瘤年会报道了默沙东的PD-1抗体Keytruda(pembrolizumab)针对非肠癌的消化道肿瘤的临床数据，ORR达到47%。

　　临床设计：招募21位非肠癌的消化道肿瘤患者，必须是MSI-H，而且晚期转移或者局部进展，至少接受过一次系统治疗。

　　结果：最后分析了17位患者的数据，包括4位壶腹部癌、4位胰腺癌、3位胆管癌、3位小肠癌和3位胃癌患者。经过5.3个月的回访，总的ORR是47%：25%的患者完全缓解，24%的患者部分缓解。总的疾病控制率76%，真惊艳。完全缓解的4位患者包括：2位胃癌，1位壶腹部癌和1位胆管癌。中位生存期21个月，18个月的生存率86%。

　　副作用：76%的患者发生治疗相关副作用，大部分都是低级别的。2位患者发生3-4级短暂的副作用，也没进行激素治疗就好了。常见的副作用是：乏力，甲状腺失调和皮疹。

　　鉴于临床数据这么好，研究者打算把这一组患者从20人扩大到50人。

总结

　　菠菜提醒大家：下面这些总结都是基于上面报道的临床数据，而且有很多都是一期的临床数据，并不是FDA批准的临床用药指南，大家只能参考，不承担任何法律责任。(菠菜君再次提醒，仅作为参考)

　　胃癌：PD-L1和MSI-H是很好的预测指标：Keytruda针对PD-L1阳性的胃癌患者的ORR是30%，没有PD-L1阴性患者的数据;Opdivo针对PD-L1大于1%的胃癌患者ORR是27%，小于1%的胃癌患者ORR是12%。3位MSI-H的胃癌患者使用keytruda之后2位完全缓解。

　　肠癌：PD-L1好像不是很好的预测指标，MSI-H是非常有希望的预测指标。MSI-H的肠癌患者的ORR达到62%;PD-L1阳性的肠癌患者ORR只有4.3%。

　　食管癌：Keytruda针对PD-L1阳性的ORR是30%，Opdivo针对不管PD-L1状态的ORR是15.6%，PD-L1或许也是一个预测指标。

　　其他壶腹部癌、胰腺癌、胆管癌和小肠癌患者或许可以考虑检测MSI，如果是MSI-H的状态，可能有效的概率很高。

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参考：

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