安能得胰腺癌的后吉西他滨时代开启者

全球第一个伊立替康新型制剂；

全球第一个也是目前唯一一个伊立替康脂质体；

台湾第一个获得美国FDA批准的抗癌新药；

全球范围内开启胰腺癌治疗“后吉西他滨时代”的新产品；

投资者预测销售峰值将突破20亿美金的重磅炸弹……

这无数耀眼光环下的药物，就是来自台湾智擎生计制药股份有限公司的安能得（伊立替康脂质体注射液，商品名：ONIVYDE），而主导这个药物从临床前走到上市的人，就是温婉而平易近人的智擎药业的创办人与总经理——叶常菁博士。

年10月20日，同写意论坛第50期活动“复杂注射剂创新与产业化发展论坛”有幸邀请到了叶博士，她以“伊立替康脂质体注射液的研发与上市”为题，做了一场精彩的报告，介绍了安能得的研发及上市历程，也分享了自己的经验和思考。

叶常菁博士

Camptosar：结直肠癌治疗的里程碑讲安能得，就不得不提伊立替康。伊立替康为天然产物喜树碱的衍生物，通过作用于拓扑异构酶抑制肿瘤细胞的DNA复制，为广谱抗肿瘤药的典型代表。Camptosar为全球第一个上市的伊立替康产品，原研公司为YakultHonsha，现由Pfizr、YakultHonsha和DaiichiSankyo共同持有。该药最早于年4月登陆日本市场，目前已在全球多个国家和地区上市。

除在日本获批了广泛的适应证外，在美国和欧洲，其适应证主要为转移性结直肠癌。值得强调的是，在Camptosar上市之前，5-FU作为转移性结直肠癌的一线用药，统治该领域长达40年之久，Camptosar的出现结束了这段历史，并为5-FU无效的患者带来了新的希望。Camptosar绝对称得上人类结直肠癌治疗的“里程碑”。

得益于Camptosar强劲的临床优势，自年上市以来，其销售额一路飙升（年和年销售额的降低可能为相关商业运作导致）。年，Camptosar以10.59亿美金的全球销售峰值创造了属于自己的巅峰。据笔者统计，截至年年底，Camptosar至少创造了93.7亿美金的全球销售收入。

Rf：ThomsonRutrsCortllis

面对“专利悬崖”，自年2月FDA批准了印度仿制药巨头Cipla的第一个Camptosar的仿制药后，Camptosar的市场逐年下滑。截止目前，FDA共批准了22个Camptosar的仿制品，从侧面也体现了伊立替康对制药企业的巨大吸引力。

作为全球第一个伊立替康产品，Camptosar在市场上取得了巨大的成功，但该药有两个非常明显的不足：

适应证范围较小，主要集中在转移性结直肠癌；

骨髓抑制及腹泻发生率高，其中腹泻可导致致死性脱水和电解质紊乱及提高感染的风险。

当然，也正是这两个不足为后续改良型伊立替康的开发留下了广阔的空间，但多数已经因为临床试验失败而停止开发。

备注：根据叶博士的演讲内容整理

安能得：ThOnandOnly安能得是针对Camptosar的不足而成功开发上市的全球第一个伊立替康新型制剂，同时是全球第一个也是目前唯一一个伊立替康脂质体。此外，它还是台湾第一个获得美国FDA批准的抗癌新药。它的上市，在全球范围内开启了胰腺癌治疗的“后吉西他滨时代”。

该药最早于年10月22日在台湾获批，同一天的几个小时之后，大洋彼岸的美国也通过了该药的上市申请。基于此，该药成了TFDA（台湾食品药物管理局）第一个领先美国FDA核准通过的新药。截至年10月份，该药也已经获得了欧洲31个国家的上市批准。

与Camptosar在结直肠癌上的优势相比，安能得获批的适应证为：与5-FU和亚叶酸钙联合使用，用于治疗既往曾接受以吉西他滨为基础化疗的晚期胰腺癌。这一适应证的获批，在有“癌症之王”称号的胰腺癌领域显得极其难能可贵。要知道，胰腺癌一旦确诊，基本为晚期，患者的生存率很低，转移病灶患者的5年生存率仅为6%，可以说，胰腺癌是人类最难治疗的癌症。其难度主要体现在三方面：

1.胰腺癌药物研发的临床成功率在整个癌症领域中最低，III期临床成功率仅为13.3%。

Rf：DavidW.Thomastal.,BIOIndustryAnalysis,Jun

2.到目前为止，除今天的主角安能得之外，全球范围内仅批准了3个胰腺癌药物，患者的用药选择性极低。

备注：根据叶博士的演讲内容整理

3.相较于未来大多数死亡率呈下降趋势的癌症，胰腺癌的死亡率是唯一一个呈上升趋势的。在未来，胰腺癌将是仅次于肺癌的人类第二大杀手。

备注：根据叶博士的演讲内容整理

而安能得的上市，为胰腺癌患者带来了新的希望。整体来看，安能得的优势主要体现在“药代动力学、有效性和安全性”三方面。

药代动力学方面，安能得较Camptosar：Cmax更低（9.2VS.26.3ng?/mL）、半衰期更长（75.4VS.10.4h）、生物利用度更高（VS.ng?h/mL）。

备注：1、根据叶博士的演讲内容整理；2、SN-38为伊立替康活性代谢产物，活性为伊立替康的~0倍

笔者认为，安能得在药代动力学方面表现的成功，是由脂质体这一特殊剂型所赋予的：脂质体让更多的药物抵达肿瘤细胞，并使药物半衰期延长、体内分布更好。也正是安能得这一独特的药代动力学特性，奠定了其在有效性及安全性方面的基础。

有效性方面，来自全球14个国家、例病人的III期临床试验表明：对于已接受吉西他滨标准治疗或治疗后仍有进展的转移性胰腺癌患者，“安能得/5-FU/LV”组较“5-FU/LV”组的OS（总生存期）有了显著提高（6.1VS.4.2months）。但遗憾的是，安能得单药组和5-FU/LV组相比，在OS方面并没有表现出明显的差异。

Rf：FDA

安全性方面，“安能得/5-FU/LV”组较“Irinotcan/5-FU/LV”组：骨髓抑制（10.7%VS.29.6%）及严重腹泻（21.4%VS.33.3%）的不良反应发生率明显降低。值得注意的是，这一点对于Camptosar特有的高发性不良反应（迟发型腹泻及骨髓抑制）来说，是个非常了不起的进步。

备注：根据叶博士的演讲内容整理

得益于安能得三方面的临床优势，保守投资者的估计，到年，也就是上市的5年后，该药的市场将超过5亿美金。而另外一些投资者则认为，安能得将成为销售峰值超过20亿美金的重磅炸弹。

Rf：ThomsonRutrsCortllis

据叶博士介绍，在安能得取得了巨大的成功之后，智擎及其合作伙伴并没有停止前进的脚步，而是以此为契机，积极拓展安能得的新适应证，其拓展情况如下：

备注：根据叶博士的演讲内容整理

相信，安能得这个来自华人主导的新药，将会给更多的患者带来全新的希望和福音。

启示叶博士在论坛上分享了自己对新药研发的一些思考和启发，主要有三点：1.临床需求是药物研发的核心追求，选题立项尤为重要。安能得之所以能够取得成功，除了清楚已有药物的不足外，对未满足的临床需求的准确把握，也是助力安能得成功的重要因素。此外，团队在立项时，一定要有自信心。在笔者看来，敢于选择临床成功率最低的胰腺癌就是其团队自信心最强有力的表现；2.做新药，方向和效率缺一不可。龟兔赛跑的故事告诉我们，“缓慢坚定”地前进比“快速盲目”地奔跑更容易成功。但叶博士认为，面对竞争日益激烈但新药产出率越来越低的新药开发环境，单纯缓慢而坚定的前进已经不能满足患者对新药开发效率的迫切需求，新药研发必须结合“兔子”和“乌龟”的优势，兼顾方向和效率；3.新药开发，要与疾病斗争，而不是把目光盯着同类产品的竞争者。在安能得的开发过程中，全球范围内也有多家企业同时参与了改良型伊立替康的开发。叶博士表示，从一开始她就不担心这些对手的竞争，她所担心的是安能得能否挑战疾病。她一直坚信：给患者解决问题，才是新药开发的终极价值！

作者简介

马乐伟

绿叶制药新产品开发部

项目经理

个人







































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