精准医学，胰腺癌防治的机遇和挑战【二】

精准医学，胰腺癌防治的机遇和挑战【二】

一、胰腺癌现状

1．一级预防（病因预防）：

2．二级预防（早期诊断）：

3．三级预防（临床治疗）：

二、精准医学的概念

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三、精准医学，胰腺癌防治的机遇

　　胰腺癌病因不明、预防无从谈起，早期诊断是世界性难题，现有治疗方法疗效的改善已达瓶颈。因此胰腺癌的防治需要更多的基础研究、尤其是基因分型及其指导下的精准医疗。

1．早期诊断：

　　Melo等对例胰腺癌外泌体glypican－1(GPC1)进行检测，发现其对胰腺癌和正常胰腺、胰腺良性疾病、良性肿瘤；对早、中、晚期胰腺癌的诊断特异性和准确性均达%；提示可能对胰腺癌早期诊断带来划时代的革命。MD安德森肿瘤中心新闻稿称其是GameChanger。

2．基因分型指导下的治疗：

　　Wu等采用一代基因测序技术对例胰腺癌和例正常人行全基因测序，发现国人特有的21q21.3(BACH1)、5p13.1、21q22.3、22q13.32和10q26.个染色体区域遗传变异，携带5个危险基因的个体发生胰腺癌的风险比不携带者高6倍。Waddell等对例胰腺癌进行二代全基因测序，构建了具有潜在临床应用价值的4个基因亚型：稳定型、局部重排型、分散型和不稳定型。发现不同亚型的基因突变对应着特定的药物靶点，基因组读数影响治疗效果；53例复发患者中25例接受了化疗，不稳定型5例接受了铂类化疗，其中PR2例、CR2例，其他类型中的3例无PR和CR病例，提示DNA损伤(铂类)和阻止DNA修复类化疗药物及PARP抑制剂对不稳定型胰腺癌疗效好。新的三代纳米孔单分子实时DNA测序技术具有高效率、高通量、高精度、低成本的特点，实现了千元基因测序目标；为高疗效基因分型指导胰腺癌治疗的临床应用带来了一线曙光。

3．高效药物的研发：

　　安德森肿瘤中心学者研究发现了化疗对胰腺癌无效的机制，上皮细胞间质转型(EMT)过程主要对分裂和增殖的细胞起作用，癌细胞开启EMT、减缓癌细胞的增殖、从而降低GEM的疗效；EMT通过抑制药物的运输和蛋白质的浓缩、降低癌细胞的增殖、拮抗GEM等抗增殖药物的杀灭；该研究结果为后续新药物开发提供了新的思路。美国学者从胰腺癌细胞中移除2.4万个基因、逐一分析其暴露在吉西他滨下的反应，发现敲除和维生素D结合的基因的编码蛋白、加入吉西他滨后所有胰腺癌细胞都死亡了，提示癌细胞可以劫持维生素D受体、修复化疗损伤的胰腺癌细胞，因此开发含失活维生素D受体的药物、在不影响健康细胞的前提下有选择性的杀死胰腺癌细胞。

四、精准医学，胰腺癌防治的挑战

　　目前胰腺癌诊治的疗效已达瓶颈，精准医学为胰腺癌的防治带来一线曙光，那么精准医学是解开胰腺癌防治的金钥匙吗？精准医学在胰腺癌防治领域的主要挑战有：

1．对肿瘤认识的局限性：

　　有学者研究指出肿瘤是进化的产物、非基因突变的结果，对基因突变致癌的传统观念提出了挑战，并质疑肿瘤是一种疾病吗？

2．对肿瘤发病机制的不确定性：

　　Tomasetti等研究发现干细胞分裂的频率和癌发生的概率是一致的，DNA复制不可避免的出错、复制频率越高出错概率越大，复制出错导致新的突变，极小概率细胞失控状态下疯狂生长形成癌，作者称之为不可预测的坏运气。癌症都是坏运气、环境因素和遗传因素综合作用的结果。研究发现癌症风险2/3归咎于失控的突变(坏运气)、1/3归咎于环境和遗传因素，不同癌症自身不可控因素的比重不同，环境因素可以促进干细胞的分裂、使坏运气变得更坏。Wu等对此持有异议，认为内在因素对癌症的风险约10%～30%，干细胞分裂频率，内、外在因素对癌症发生的影响没有明显的区别，内源性突变累积的过程不足以影响可观察到的癌症风险。

3．基础研究的深入，颠覆已有的观念：

　　传统观念认为PI3K是肿瘤的抑制剂，用于肿瘤的治疗；现研究证实其促进癌细胞的转移，使救命药变成了夺命药。同样既往认为蛋白激酶C(PKC)促进癌症发展，现证实其是肿瘤抑制因子。

4．肿瘤的异质性：

　　同一肿瘤的不同亚型、原发灶和转移灶、原发灶和复发灶等之间基因表达的差异性。文献报道胰腺癌基因变异约2/3出现在原发灶、1/3出现在转移灶。

　　精准医学的临床实施，可能对目前临床实践产生颠覆性的改变，包括临床研究模式，如RCT研究的大样本到仅仅研究宿主个体；肿瘤命名原则(基于部位、性质等)到以基因型命名；基于肿瘤类型＋分期＋循证医学证据，采取统一的地毯式轰炸，到基因分型指导治疗的手术刀似的精准打击等。

　　总之，胰腺癌的防治面临着巨大的挑战，尤其需要更多、更深入的基础研究，来解决临床上遇到的难题，精准医疗的实施和完善、为最终攻克胰腺癌提供了强有力的技术支持。

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