精准呵护,绽放美丽ldquo三

又到了一年一度的“三·八”国际妇女节，你有多久没有关心过乳腺健康了？生活节奏越来越快，现代女性的压力也随之增加，乳腺癌的发病率呈上升趋势。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症负担数据显示，年全球乳腺癌新增人数高达万，乳腺癌首次超过肺癌，成为全球第一大癌症；同时，全球范围内，乳腺癌亦高居女性癌症死亡人数榜首，已成为危险女性身心健康的“头号杀手”。

值得庆幸的是，乳腺癌是少数几种能够通过早期诊断降低病死率的恶性肿瘤之一，随着早期筛查的普及和早诊早治能力的提升，乳腺癌分子分型、基因检测理念不断深入人心，新药物、新手段不断涌现，早期乳腺癌的治愈之路稳步前行。值此“三·八”国际妇女节之际，本报特别聚焦乳腺健康，从乳腺癌易感基因（BRCA1）和乳腺癌易感基因2（BRCA2）出发，结合相关临床研究，梳理BRCA突变乳腺癌治疗的探索发展之路，以飨读者。

追本溯源

BRCA1/2基因突变显著增加乳腺癌发病风险

研究表明，5%~10%的乳腺癌患者具有明确的遗传基因突变，BRCA1/2突变为主要的遗传突变之一。早在20世纪90年代初，BRCA1和BRCA2就已先后被鉴定出来。其中，BRCA1位于人体的第17号染色体长臂21区，BRCA2位于人体第13号染色体长臂12区，BRCA1/2编码的蛋白在机体DNA损伤修复、基因转录调控等活动具有重要作用。

BRCA1和BRCA2均属于抑癌基因，目前检出的BRCA1/2基因突变位点共计三千多个，这些突变基因位点分布于整个编码区，引发BRCA1/2蛋白功能丧失，进而打开“抑制”癌变的阀门，导致BRCA1/2突变基因携带者乳腺癌风险不同程度的增加。总体而言，携带BRCA1/2基因突变的女性乳腺癌发病风险提高了10~20倍；此外，BRCA1/2基因突变也增加了女性卵巢癌、输卵管癌的发病风险，以及男性罹患乳腺癌、前列腺癌的风险。

BRCA1/2基因突变分为胚系（gBRCA1/2）突变和体系（sBRCA1/2）突变两种类型，gBRCA1/2突变指来源于精子或卵母细胞的生殖细胞突变，导致机体所有细胞均携带突变，并能够遗传给后代；sBRCA1/2突变则是发生于肿瘤细胞中的BRCA1/2基因突变，是一种非遗传突变。

由于乳腺癌具有较高的异质性，目前BRCA1/2突变与乳腺癌患者预后的关系尚未十分明确。年美国圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，医院研究团队的荟萃分析显示，与一般患者相比，携带BRCA1/2突变的患者总体临床病理特征恶性程度更高，生存结局更差，临床实践中检测乳腺癌患者的BRCA状态有助于评估疾病风险、指导诊疗策略制定。

为更好的规范BRCA基因检测，指导靶向药物的应用，我国乳腺癌领域专家学者参考国内外发表的重要研究，先后共同制定了《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（年版）》、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（版）》等，提出了推荐进行BRCA基因筛查的乳腺癌患者特征（表1），同时明确了我国乳腺癌患者进行BRCA1/2基因突变检测的流程（图1）。

推荐对乳腺癌患者进行BRCA基因检测的专家共识：

?家族中有已知的BRCA1/2基因有害突变

?乳腺癌病史符合以下条件：

确诊年龄≤45岁

确诊年龄46~50岁

?第二原发乳腺癌

?≥1位直系亲属确诊乳腺癌，其确诊年龄不限

?≥1位直系亲属确诊高级别前列腺癌(Gleason分值≥7分)

?有限或未知家族史

三阴性乳腺癌确诊年龄≤60岁

年龄不限，但符合以下一项条件

?≥1位直系亲属且满足：乳腺癌确诊年龄≤50岁，或卵巢癌，或男性乳腺癌，或转移性前列腺癌，或胰腺癌

?≥2位患者或直系亲属确诊乳腺癌

?卵巢癌病史

?男性乳腺癌病史

?胰腺癌病史

?转移性前列腺癌病史

?任何年龄的高级别前列腺癌病史(Gleason分值≥7分)并且符合以下一项条件：

?≥1位直系亲属确诊卵巢癌、胰腺癌或转移性前列腺癌，确诊年龄不限或乳腺癌确诊年龄≤50岁

?≥2位直系亲属确诊乳腺癌、前列腺癌（任何级别），确诊年龄不限

?肿瘤中发现BRCA1/2有害突变且胚系突变状态未明

?无论家族史，BRCA突变相关癌症受益于靶向治疗（如卵巢癌/HER2阴性的转移性乳腺癌PARP抑制剂治疗，前列腺癌铂类药物化疗

?不符合以上标准但有≥1位一级或二级亲属符合以上任何一条的个体。对于未携带者（BRCA1/2有害突变）检测结果的解读是有局限性的，需要充分讨论

注：符合以上标准中一条或多条即应考虑进一步的风险评估、遗传咨询，以及基因检测和管理。仅有家族史个体应慎重解读基因检测结果，因其可能存在明显局限性

表1：乳腺癌患者推荐进行BRCA基因检测的专家共识1

图1：BRCA具体检测及风险管理流程2

有的放矢

PARP抑制剂实力改善晚期乳腺癌患者生存

随着对BRCA1/2基因突变研究的不断深入，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕利脱颖而出，凭借优越的“合成致死机制”在多个瘤种治疗领域屡获佳绩，在乳腺癌领域也尽显实力，当仁不让地成为首个获批治疗乳腺癌的PARP抑制剂，为乳腺癌临床实践带来了革命性的突破。

当选年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会“BestofASCO”的国际多中心III期临床OlympiAD研究对比了奥拉帕利与传统化疗药物在晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，结果显示，奥拉帕利组较化疗组将无进展生存（PFS）期从4.2个月延长至7.0个月（图2），且疾病进展或死亡风险降低了42%。基于OlympiAD研究的优越成果，美国食品药品管理局（FDA）于年1月已批准奥拉帕利用于治疗gBRCA突变HER2阴性的转移性乳腺癌，随后奥拉帕利在日本、欧洲等地也陆续获批晚期乳腺癌适应症。

图2：OlympiAD研究BICR评估的PFS结果3

未来已来

OlympiA研究为早期乳腺癌患者斩获佳绩

多年来，临床对于早期乳腺癌患者治愈的追求从未停止，精准化、个体化的治疗方案不断改进，为患者提供了更多的治愈可能。目前，唯一一项探索奥拉帕利在gBRCA突变HER2阴性早期乳腺癌患者中辅助治疗疗效的Ⅲ期临床OlympiA研究正在积极进展中，鉴于奥拉帕利在乳腺癌治疗领域已有的出色成绩，这项入组余例患者的大型研究备受