靶向免疫ldquo双抗rdquo

相信大家对于能够同时抑制两个免疫检查点的免疫治疗“双抗”药物（如M）、和能够同时抑制两类或多类靶标的靶向治疗药物（如恩曲替尼）已经有了一些初步的了解，但不知道大家有没有听说过，能够同时抑制癌细胞表面异常表达的蛋白质、以及T细胞表面免疫检查点的靶向+免疫“双抗”药物？

“双抗”时代的开创者：卡妥索单抗

卡妥索单抗（Catumaxomab）首次于21世纪初问世于德国，是首个获得正式批准的“双抗”药物。以现在的眼光来看，“双抗”绝对是免疫治疗发展的最重要的方向之一，卡妥索单抗的研究者在二十余年前、免疫治疗刚刚开始起步的年代就踏上了这个方向，并且取得了成熟的研究成果，显然是具有跨时代意义的。

以现在的眼光来看，卡妥索单抗在既往临床试验中展现出的疗效并不差，对于发生了癌性腹水（又称恶性腹水）、尤其是因胃癌而导致的腹水的患者，治疗效果甚至称得上是比较出色的。

一项发布于年ASCO大会上的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，研究者分析了卡妥索单抗腹腔注射联合穿刺，以及仅使用穿刺抽取腹水的疗效。

结果显示，联合了卡妥索单抗治疗的患者，6个月生存率为28.9%，显著超过了仅使用穿刺的患者的6.7%，患者生存期显著延长。

在RLC＞13%的患者中，卡妥索单抗治疗的获益更加显著。联合卡妥索单抗治疗的患者6个月生存率37.0%，显著超过了仅使用穿刺的患者的5.2%。

我们查阅了当时的文献发现，卡妥索单抗的临床试验项目很多，主要以各类腹腔内肿瘤或腹腔转移肿瘤、腹水的治疗为主，包括了胃癌、卵巢癌、上皮性肿瘤引起的恶性腹水等等。

但在卡妥索单抗刚刚问世的时候主流思想还认为，通过激活人体自身免疫能力来抗癌、延长患者生存期，是一件不可能做到的事情。这款具有跨时代意义的新药，在上市之后的多年间备受冷落，几经转手，最终于年因经营问题遗憾退市，让人不得不感叹一句“生不逢时”。

EpCAM+CD3：“免疫+靶向”的初次尝试

卡妥索单抗是一款双特异性抗体，两个靶标分别为EpCAM与CD3。

CD3是一个大家都比较熟悉的免疫检查点，位于T细胞表面，能够激活T细胞的免疫功能。

人上皮细胞粘附分子（EpCAM）是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，会表达于正常体细胞上，但在正常情况下被一些特殊的机制屏蔽了功能，不会发挥作用。在一部分类型的癌细胞（如卵巢癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和子宫内膜癌细胞）的表面，多至覆盖整个细胞，是常见的表达最强的肿瘤相关抗原之一。

大家可以参考Claudin18.2这个胃癌的“新星”靶点来理解EpCAM在癌细胞中的异常表达和其作为靶向治疗药物靶标的机理。

引起恶性腹水的上皮癌细胞中，EpCAM的表达普遍上调；但人体正常的腹腔内层为间皮起源，EpCAM的表达很低。这样的表达差异使EpCAM成为了一个用于治疗恶性腹水的良好靶标，卡妥索单抗腹腔注射治疗恶性腹水的理论基础正是基于此。

卡妥索单抗重新走入临床，中国中心临床试验开启！

靶向治疗和免疫治疗分别是癌症精准治疗的两大“支柱”，这两者相结合的方案也得到了越来越多的重视。但目前的研究仍以免疫治疗联合靶向治疗中抗血管生成类药物的方案为主，很少有免疫药物与其它抑制剂联合应用的临床试验。

尽管曾经因为经营原因退市，但卡妥索单抗治疗恶性腹水的疗效确实存在，治疗效果有其独特之处，因此这款药物又一次被发掘，重新提交了上市申请，并开始筹备各中心的临床试验项目。

目前，卡妥索单抗治疗因胃癌引起的恶性腹水患者的中国中心临床试验已经开启，希望尝试这款药物的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部（--）了解药物及招募详情，根据自身病情进行谨慎评估，申请临床试验。