胰腺癌免疫疗法放射治疗靶向药物你都了

胰腺癌是一种恶性程度很高，并且诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤。约90%胰腺癌为起源于腺管上皮的导管腺癌，其5年生存率5%，是预后最差的恶性肿瘤之一。特别是近些年，胰腺癌的患病率逐年上升，已成为严重威胁人们生命健康的恶性肿瘤。

胰腺癌生存率较低，其主要原因包括：

（1）早期临床症状不明显，许多病人出现症状时，已到肿瘤晚期；

（2）肿瘤的恶性程度较高，容易出现转移；

（3）胰腺癌细胞对传统放化疗不敏感，总体疗效有限。胰腺癌的治疗目前主要以手术为主，术后辅以放化疗，但患者术后生存率不高。

胰腺癌免疫治疗策略

免疫治疗是通过激活人体自身免疫系统来对抗肿瘤的一种治疗手段。治疗胰腺癌，目前已出现多种免疫治疗策略，包括特异及非特异性免疫治疗、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞疗法以及肿瘤因子治疗等。其中特异性免疫治疗及肿瘤疫苗在胰腺癌的治疗中最为成熟。

特异性免疫治疗

目前，特异性免疫调节剂应用最广泛的是免疫检查点阻断剂，主要包括CTLA-4及PD-1、PD-L1等分子的研究，这些分子可以在不同程度不同方面减弱免疫应答反应，导致抗肿瘤免疫反应的抑制。

抗CTLA-4抗体

目前，一些CTLA-4抗体已经在临床试验中得到了测试。ipilimumab可以与CTLA-4结合，阻断T细胞的抑制作用，产生细胞毒性T淋巴细胞来增强抗癌的免疫反应。在年一项II期临床试验中，27个晚期胰腺癌受试者接受一个疗程的ipilimumab治疗，有患者产生了延迟性肿瘤衰退反应。前期的一些临床数据表明，ipilimumab结合粒细胞巨噬细胞集落刺激因子疫苗“GVAX”能够产生协同效应，使患者获得更长的生存期，因此该种联合治疗方法值得在胰腺癌中进行进一步研究。

另一种CTLA-4的抗体是曲美木单抗，目前在局部晚期和转移性胰腺癌中正在大量进行I期II期临床试验；其他特异性免疫调节剂还包括转化生长因子β（TGF-β）、吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）、IL-15激动剂ALT-等，期待这些研究结果能谱写胰腺癌治疗的新篇章。

抗PD-1抗体

PD-1表达于活化T细胞及调节性T细胞等免疫细胞表面，在胰腺癌肿瘤微环境中以及在胰腺癌的外周血中，PD-1分子诱导T细胞凋亡，增强免疫原性，促进肿瘤生长。也就是说，阻断PD-1将导致免疫反应阻断，进而产生抗肿瘤免疫反应。目前，抗PD-1抗体的研究进展十分迅速，在胰腺癌治疗中，人类抗PD-1药物pidilizumab、纳武单抗（nivolumab)和派姆单抗（pembrolizumab)正在进行临床试验。

抗PDL-1抗体

PD-L1分子在胰腺癌中的表达可用于评估肿瘤的增殖，加速肿瘤细胞致癌性及耐药性。阻断PD-L1能够显著增强免疫反应进展，并加强T细胞激活。因此，PD-L1是在肿瘤免疫治疗中增强瘤内免疫反应另一个有希望的目标分子。

肿瘤疫苗

疫苗治疗是一种经典的免疫疗法，大多数肿瘤疫苗也是如同预防传染病的疫苗一样，通过接种疫苗刺激宿主免疫系统产生体液、细胞免疫反应，胰腺癌的疫苗治疗也不例外。现阶段治疗胰腺癌的疫苗中，临床应用较多的有肿瘤细胞疫苗及GVAX瘤苗。

GVAX疫苗

异源性GM-CSF分泌型疫苗，又称GVAX疫苗，是从患者体内分离出胰腺癌细胞并转入粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子后，再对患者进行多次皮内注射，可诱发特异性抗肿瘤免疫。

一项CTLA-4阻断抗体ipilimumab与GVAX联合应用于转移性胰腺癌患者的Ⅰ期临床试验证实，注射疫苗后间皮素特异性T细胞的产生与疗效相关。因此，GVAX疫苗与检查点阻断剂联合使用有助于胰腺癌的治疗，并能逆转T细胞清除现象。

胰腺癌放射治疗

胰腺癌放疗的适应症放疗作为胰腺癌治疗的主要手段之一。

主要适应症：

1.局部晚期胰腺癌，无手术机会；

2.晚期胰腺癌的镇痛放疗（腹痛或者骨转移造成的疼痛等）；

3.胰腺癌术后切缘不净或肿瘤残存者；

4.因身体原因不能承受手术或不愿接受手术创伤及风险的可切除胰腺癌；

5.对交界性可切除胰腺癌术前的降期放疗。

胰腺癌放疗手段

1.常规放疗：分为术前放疗、术中放疗和术后放疗。

①术前放疗可缩小肿瘤体积，有利于手术切除；

②术中放疗作为一种较为安全的增加照射剂量的方式也在胰腺癌治疗中得到应用，其最大优势为可以在直视下照射病灶，并可以人为地将正常组织移出照射野，照射剂量和范围易于精确掌控，有利于保护周围器官，可降低肿瘤的局部复发率和延长患者的无瘤生存期；

③术后放疗的主要目的是降低局部复发率，缺点是因为定位欠精确使胰腺周围正常组织尤其是胃肠道收受到的辐射较大从而使并发症加大，二从考虑正常器官的耐受剂量出发则射线剂量不足导致局部控制效果不佳。

2.三维适形放疗（3DCRT）

不仅能使射线在三维空间形态上与靶区形状一致，而且在计划优化的条件下能更好地实现靶区边缘等剂量曲线包绕，满足临床计量要求，符合肿瘤放疗生物学原则，而受病灶大小和形态的限制小，比常规放疗能鞥有效地减少肠胃的受量。

3.调强放疗（IMRT）

IMRT技术的适形性更好，使正常组织受量降至更低。然而，IMRT对放疗的精确性及重复性的要求更高，这些剂量学上的优势能否转化为临床副作用的减少还有待证实，如果没有影像学的实时引导，剂量的精确投放在林临床具体应用还有很大限制。

4.立体定向放疗（SBRT）

采取高剂量大分割的方式，可以有效控制肿瘤，使肿瘤收缩，接触并消退黄疸。症状缓解迅速，食欲增加，有效改善生存质量。国内学者临床研究表明，SBRT缓解症状快、近期生存率高、不良反应轻微等优点，已成为胰腺癌放射治疗的重要方法。

胰腺癌靶向药物

有关胰腺癌的靶向药物和临床试验数据：

1.EGFR靶点

厄洛替尼，一项Ⅲ期临床试验显示，厄洛替尼联合吉西他滨相比吉西他滨单药治疗，可明显延长胰腺癌患者的整体OS，其中位OS分别为6.24和5.91个月，一年存活率分别为23%和17%（P＝0.），无进展生存期（PFS）也有所延长（分别为3.75和3.55个月）。另有一项研究显示，厄洛替尼联合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌，可使患者的整体OS显著增加，但相关的药物不良反应也有所增加。

西妥昔单抗（爱必拓），爱必拓对胰腺癌患者没有显著的疗效，相反其药物不良反应发生率较高。

吉非替尼，易瑞沙在胰腺癌的治疗中也未显示具有良好的疗效。

2.HER2靶点

曲妥珠单抗，HER2在胰腺癌标本中的表达水平相对较低，一项多中心Ⅱ期临床试验研究显示，接受曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗方案组与卡培他滨单药治疗组胰腺癌患者的中位OS分别为6.9和6.0个月，在生存期上并无明显获益。

3.MAPK抗体

胰腺癌很多涉及到KRAS基因突变，相关研究显示，对于吉西他滨治疗无效的胰腺癌患者，司美替尼的疗效与卡培他滨近似（中位OS分别为5.4和5.0个月）。曲美替尼联合EGFR抗体和HER2抗体可提高其抑制胰腺癌细胞增殖的效率，其机制可能是通过抑制MAPK信号通路，反馈激活酪氨酸激酶信号通路。

4.mTOR抑制剂

mTOR抑制剂，依维莫司和替西罗莫司，已对吉西他滨耐药的胰腺癌患者进行了Ⅱ期临床试验，但均未见明显疗效。另一种mTOR抑制剂，雷帕霉素，也未能证实对胰腺癌患者具有疗效。

5.IGF-IR抑制剂

一项Ⅱ期临床研究表明，抗IGF-IR单克隆抗体（ganitumab）可使IGF-I高表达的晚期胰腺癌患者的生存期显著延长，ganitumab治疗组与空白对照组患者的中位OS分别为16.0和6.8个月；但随后进行的一项Ⅲ期临床试验结果显示，ganitumab联合吉西他滨治疗胰腺癌相较吉西他滨单药治疗对患者生存期并无明显改善，且增加了药物的不良反应。另有相关研究表明，IGF-IR单克隆抗体（NVP-AEW）联合EGFR单克隆抗体在胰腺癌的治疗中显示出可喜的结果，而另一种IGF-IR单克隆抗体（cixutumumab）联合厄洛替尼和吉西他滨并未能延长伴有远处转移胰腺癌患者的生存期。

6.JAK抑制剂

在血清C反应蛋白指标高水平（＞13mg/L）的亚组中，卢佐替尼联合卡培他滨治疗组胰腺癌患者的中位OS明显高于卡培他滨单药治疗组（分别为2.7和1.8个月）。因此，卢佐替尼联合卡培他滨可能会作为转移性胰腺癌患者二线治疗的新选择，现已经开始大规模的Ⅲ期临床研究。

7.VEGF，抗血管生成药物

VEGF在胰腺癌细胞中过表达，可能预示了不良的预后。虽然大多抗血管生成药物在临床前期所建立的胰腺癌模型中表现出潜在的疗效，但采用抗血管生成治疗胰腺癌患者，在临床上大多是无效的。多项Ⅱ和Ⅲ期临床试验表明，采用贝伐单抗联合吉西他滨和厄洛替尼治疗的胰腺癌患者并没有生存获益。其他的VEGF抑制剂，如阿西替尼和阿柏西普都不能提供生存优势；索拉非尼的临床获益相比吉西他滨也无优势。

8.内皮抑素

内皮抑素是一种内源性血管生成的抑制剂，对生长的血管具有抑制作用，而对静止的血管组织不起作用，因而对多种依赖血管生成的实体瘤都有抑制作用。一项Ⅱ期研究显示，胰腺癌患者对重组人血管内皮抑素的反应性低，但其药物毒性较小。

9.MMPs抑制剂

胰腺肿瘤的微环境主要是由广泛的细胞外基质（ECM）成分沉积组成，并促进结缔组织增生，这被认为是药物到达肿瘤的屏障，可能与原发性耐药有关。MMPs是一类锌离子依赖性的细胞外基质蛋白水解酶，负责结缔组织蛋白的分解。然而，Ⅱ期和Ⅲ期研究表明，无论是MMPs抑制剂单药还是联合吉西他滨用于治疗胰腺癌，均未见明显的临床获益。即便针对MMPs相关临床试验中未得到预期的结果，但关于MMPs抑制剂的研究仍在继续。

10.DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂

一项Ⅱ期临床试验显示，接受伊立替康联合吉西他滨治疗胰腺癌患者的中位OS为11.8个月（95%可信区间为7.7-15.9），2年生存率为22%，且患者对药物的耐受性较好。

11.抑制微RNA（microRNAs，miRNA）

研究发现，79%的胰腺癌患者中可有miRNA-21的过度表达，且对于无淋巴结转移的胰腺癌患者，预示了不良预后（miR-21高表达与miR-21低表达胰腺癌患者的中位OS分别为15.2和27.7个月）；miR-21的表达也在对化疗药物抵抗的胰腺组织中多见，患者对吉西他滨药物反应性与其表达水平的高低成反比关系；通过给胰腺癌细胞导入以miR-和miR-21为目标的反义寡核苷酸可诱导细胞凋亡，并提高患者对吉西他滨的药物敏感性。

胰腺癌是一种预后极差的恶性肿瘤，早期诊断困难，传统治疗效果不佳，中位生存期不足1年。近年由于分子生物学、肿瘤免疫学的飞速发展，细胞免疫治疗也有了质的飞跃，使免疫治疗成为胰腺癌继手术治疗、放疗、化疗之后的重要辅助治疗方法。随着对胰腺癌微环境认识的不断深入、有望为胰腺癌治疗带来新的希望！

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